[其他]嘧啶衍生物及其制備方法

無效

• 申請號: 87104693
• 申請日: 1987-07-09
• 公開（公告）號: CN87104693A
• 公開（公告）日: 1988-01-20
• 發明（設計）人: 安德拉斯·維德萊斯;克薩包·贊塔伊貝拉·斯臺夫科;雅諾斯·克萊多爾;安德拉斯·內美斯;加伯爾·布拉斯科爾利克·伯格什;迪尼斯·馬希;伊斯特萬·海格都斯;安德里安·朱朔夫斯基;塔馬斯·美斯特
• 申請（專利權）人: 格德昂·理查德化學工廠股份公司
• 主分類號: C07D239/48
• 分類號: C07D239/48;C07D239/69
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 唐偉杰

本發明涉及通式(Ia)、(Ib)和(Ic)的新的嘧啶衍生物，式中，R代表含1至6個碳原子的烷基或為囟原子任意取代的芳基；X代表氯或溴原子，或任意有一個或多個取代基的芳基磺酰氧基。

本發明還涉及通式(Ia)、(Ib)和(Ic)的新的嘧啶衍生物及通式為(Id)的已知嘧啶衍生物的制備

式中X的含義與前相同。

根據本發明，通式為(Ia)至(Id)的純的化合物及其混合物是在水和過氧化氫存在下用通式(II)的2，6-二氨基嘧啶衍生物(式中X之含義與上相同)與通式(III)的酸酐(式中R之含義與前相同)反應制備的。分別分離所得的產物混合物或通式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的純化合物。

通式(Ia)、(Ib)和(Ic)的新化合物和已知的通式(Id)化合物是制備6-氨基-1，2-二氫-1-羥基-2-亞氨基-4-哌啶子基-嘧啶(常壓定minoxidil)的有價值的中間體，后者有降低血壓和促進毛發生長的作用。

按照本發明的方法，通式(Ia)至(Id)的化合物是由通式(II)的2，6-二氨基嘧啶衍生物開始制備的(式(II)中的R和X的含義與前相同)。通式(II)的化合物是已知的，例如，在X為氯或溴原子的那些化合物已在美國專利說明書No3,644,364中有描述，在X為芳磺酰氧基的化合物已在匈牙利專利說明書No177,601中公開。

由上述美國專利說明書No3,644,364中得知X代表氯或溴原子的通式(Id)的化合物，由匈牙利專利說明書No177,601中知道X代表芳磺酰氧基的(Id)化合物。其它化合物，即可由本發明的方法制備的通式(Ia)至(Ic)的化合物則是新的化合物。

當通式(Ia)至(Id)和(II)中的取代基X為任意有一個或多個取代基的芳磺酰氧基時，最好是苯環上有1至3個較低級烷基(最好是甲基)取代的苯基-磺酰氧基。有代表性的這類基團是甲苯磺酰氧基和-磺酰氧基。X最好代表氯原子。

在通式(Ia)至(Id)和(III)中，作為含1至6個碳原子的烷基取代基R可以是任何含1至6個碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基，如甲基，乙基，正和異丙基，正、仲和叔丁基，正和異戊基，或正和異己基，以含1至4個碳原子的烷基為好，最好的是甲基。R的含義中所包括的芳基可以是含6至12個碳原子的任何芳基，最好是苯基，它可為一個或多個囟原子(以氯原子為好)取代。

本發明旨在由較易得的、簡單的化學藥品以高產率分別制備各化合物，并由這些化合物可以方便地以比迄今更高的產率制備藥物配方中的活性組分常壓定。

按照前面所引用的專利說明書，已知的通式(Id)化合物是以間-氯過苯甲酸氧化相應的通式(II)的2，6-二氨基-嘧啶衍生物制備的。在4-氯化合物的情況下，產率為44％；在4-甲苯磺酰化合物的情況下，產率為55％。已知的方法，除了產率低外，還有需要很大的體積以及氧化劑是不穩定的化合物處理困難并不易得到等不利因素。

現已發現，上述不利因素可在以下條件下消除；使通式(II)的化合物在過氧化氫存在下與通式(III)的適宜酸酐反應，代替與間-氯過苯甲酸反應，除了得到通式(Id)的化合物外，還可得到通式(Ia)、(Ib)和(Ic)的衍生物。通過這些化合物可以比迄今已知的合成方法更好地制備具有醫療作用的6-氨基-1，2-二氫-1-羥基-2-亞氨基-4-哌啶子基嘧啶。

依照本發明，最好將通式(II)(式中X的含義與上述的相同)的原料與含有需要體積的和可變量水的過氧化氫一起溶于一種溶劑中，然后在40℃和90℃間向溶液中加入適宜的通式(III)的酸酐(式中R有前述的含義)。所用溶劑對氧化反應應是惰性的，如醇類，醚類，酯類或酮類溶劑。在反應進行的過程中，由兩種試劑得到過氧羧酸，它氧化通式(II)的起始物質。氧化的結果是形成通式(Ia)至(Id)的N-氧化物衍生物。