[其他]P-羥基肉桂酰胺衍生物與含有該衍生物的黑色素抑制劑

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 87105374
• 申請日: 1987-08-04
• 公開（公告）號: CN87105374A
• 公開（公告）日: 1988-03-09
• 發(fā)明（設計）人: 堀公彥;中村浩一;河合通雄;茂水逸郎;芋川玄爾;高石尚武
• 申請（專利權）人: 花王株式會社
• 主分類號: C07C103/76
• 分類號: C07C103/76;A61K31/16
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進委員會專利代理部
• 代理人: 齊曉慧

本發(fā)明涉及新的羥基肉桂酰胺衍生物和以該衍生物為活性成分的黑色素抑制劑。

皮膚的顏色主要受表皮色素量的影響。黑色素由黑素細胞產(chǎn)生并釋放給周圍的角質(zhì)細胞，然后在角化的過程中脫落，從而得以保持表皮內(nèi)固定的濃度。因此，皮膚的顏色變得均勻，一年之間的膚色變化甚微。但是，黑色素的產(chǎn)生機制受紫外線和黑素細胞刺激激素（MSH）或老化的刺激，臨床上可以看出皮膚的黑化。若黑化發(fā)生在局部，就會出現(xiàn)與周圍正常皮膚的明顯差別，并可形成色素點，例如雀斑或褐黃斑。

這些色素點、雀斑、黃褐斑和隨老化而加重或變得很難消退，從而成為老年人典型皮膚病之一。因此強日曬后色素沉著烈要求有一種藥物能使色素點恢復到周圍正常皮膚的顏色。

為此目的，一些藥物被推薦，其中的一些已被應用。例如過氧化物被認為有清除黑色素的功能。被應用的類似藥物有過氧化氫，過氧苯酰等。但是，這些化合物極不穩(wěn)定，而且并未顯示具有防止色素沉積的實際效果。近年來，含具有還原作用的維生素C（L-抗壞血酸）的化妝品已被應用，但維生素C是不穩(wěn)定的而且看來很少明顯效果。在歐洲和美國，應用對苯二酚及其衍生物以及各種兒茶酚治療色素點或作為有色人種皮膚的增白劑。但這些化合物有時可引起刺激和過敏，因此從安全方面考慮是很不令人滿意的。而且，在一些情況下，它們引起白斑，所以很難用作黑色素抑制劑。除此之外，種種黑色素抑制劑（或增白化妝品）雖被推出但很少是安全的，而且顯示減輕色素沉著實際效果者也不多。

本發(fā)明者在日本的專利申請?zhí)?0-1907中公開了13P-羥基肉桂酰胺衍生物，其分子式為（a），其中R代表一個氫原子，一個烷基，環(huán)烷基或具有1～24碳原子的烯烷基組，這些衍生物具有黑色素抑制作用。

但是，這些化合物在配化妝品時與其它拼料的可混性方面以及經(jīng)皮吸收性方面均不令人滿意。

在這些情況下，在工藝方面，本發(fā)明者作了進一步的研究，并且發(fā)現(xiàn)下列通式（Ⅰ）的P-羥基肉桂酰胺衍生物的黑色素抑制作用比通式（a）好，用在化妝品中具有與其它拼料更好的可混性。這些衍生物不發(fā)生皮膚刺激作用和過敏。本發(fā)明是根據(jù)上述發(fā)現(xiàn)而完成的。

根據(jù)發(fā)明，這里提供一種黑色素抑制劑，它含有作為一種活性成分的下列通式（Ⅰ）的P-羥基肉桂酰胺衍生物，

其中R₁表示一個氫原子或一個2-羥乙基基團，R₂表示一個羥甲基基團或一個羧基基團。

根據(jù)通式（Ⅰ）的P-羥基肉桂酰胺衍生物，下列的（Ⅱ）式的化合物是一種新化合物，其中R₁

為一氫原子或為羥乙基組。相應地，本發(fā)明還提供了公式（Ⅱ）的新的P-羥基肉桂酰胺衍生物。

下列公式（Ⅲ）的N（P-羥基肉桂酰）甘氨酸屬于本發(fā)明應用的有效的黑色素抑制劑范圍之內(nèi)，而且是一種已知名的化合物。

此化合物容易制備，例如，按下列反應順序

根據(jù)本發(fā)明，新的P-羥基肉桂酰胺衍生物（Ⅱ）的制備并不困難。例如，衍生物（Ⅱ）是根據(jù)下列反應圖解制備的，其中單或二乙醇胺（Ⅴ）與一個P-醋酸基肉桂酸囟化物（Ⅳ）反應，然后脫乙酰基

其中Ⅹ表示囟素原子，R₁與上述規(guī)定相同。

化合物（Ⅳ）與（Ⅴ）之間的反應是根據(jù)已知的胺制備反應來進行的。反應的進行最好以叔胺作酸捕集劑，或應用的化合物（Ⅴ）之量超過（Ⅳ）二倍分子量，其目的也是作為酸捕集劑。應用于反應中的叔胺有如吡啶，三乙胺，三丁胺，皮考林，喹啉等等。反應中應用的溶劑為二氯甲烷，氯仿等。也可用在反應中呈惰性的其它溶劑。反應溫度一般介于-20℃～100℃之間。由于反應過程是放熱的，最好將系統(tǒng)冷卻于-10℃～30℃之間進行反應。

所得的化合物（Ⅵ）可被離析，最好通過下一步的脫乙酰作用而不作離析。脫乙酰是在惰性溶劑例如甲醇、乙醇等之內(nèi)通過與伯胺或仲胺的反應來進行，反應溫度為0～100℃，最好30～60℃。伯胺與仲胺的例子包括甲胺乙胺，二甲胺和二乙胺等。

發(fā)明的黑色素抑制劑一般應含有P-羥基肉桂酰胺衍生物（Ⅰ），其量由0.01～50重量%（以下均以%表示），1～20%較佳，5～10%最好。發(fā)明的黑色素抑制劑可采取種種劑型例如搽劑，乳劑，霜，或軟膏，貼劑，在有機溶劑中的溶液，包扎劑，凝膠等。