[其他]多巴胺-β-羥化酶抑制劑

無效

• 申請號: 87105734
• 申請日: 1987-08-18
• 公開（公告）號: CN87105734A
• 公開（公告）日: 1988-02-24
• 發明（設計）人: 約瑟夫·艾倫·芬克爾斯坦;詹姆斯·辛普森·弗拉齊;卡爾·凱澤;勞倫斯·伊凡·克魯斯;托馬斯·布倫特·倫納德
• 申請（專利權）人: 史密絲克萊恩貝克曼公司
• 主分類號: C07D233/84
• 分類號: C07D233/84;A61K31/415;//;23364)
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 楊九昌

本發明涉及多巴胺-β-羥化酶抑制劑。

在兒茶酚胺生物合成的途徑中，將酪氨酸分三個步驟轉變成去甲腎上腺素（NE），中間產物為二羥苯丙氨酸（DOPA）和多巴胺（DA）。在氧和抗環血酸的存在下通過多巴胺-β-羥化酶的作用使多巴胺羥基化，而成為去甲腎上腺素。

已經發現抑制兒茶酚胺的活性能降低高血壓。其例可見Matta，Clin.Pharm.Ther.14，541頁（1973），及Teresawa等人，Japan????Circ.J.35，339頁（1971）。Wein????Weinshilbom，Mayo????Clin.Proc.55，39頁（1980），評述了通過干擾腎上腺素能受體而抑制兒茶酚胺活性的化合物。另一方面，兒茶酚胺生物合成途徑的三個步驟中的任何一步可受到抑制而導致NE的水平降低。除了降低高血壓之外，NE合成抑制劑具有利尿劑、促尿鈉排泄劑、強心劑和血管舒張劑的活性。DBH活性的抑制作用還可有提高DA水平的優點，如在“New????Antihypertensive????Drugs”，Spectrum????Publishing，1976，409-432頁中所報導那樣，Ehrreich等人曾發現多巴胺在一定濃度下具有選擇性血管舒張的效能。

Hidaka等人曾在“Catecholamine????and????Stress”，（Usdin等人主編，Permagon????Press出版，Oxford，1976，159-165頁）以及Osumi等人在Japan.J.Pharmacol.23，904頁（1973）上指出DBH抑制劑能降低或防止大鼠的胃潰瘍形成。

許多DBH抑制劑是已知的，它們一般分成兩類，也就是在酶內與銅結合的金屬螯合劑和苯乙胺類似物。Rosenberg等人著，“Essays????inNeurochemistry????and????Neuropharmacology，Vol????4”，由Youdim等人主編，John????Wiley????&????Sons，1980年出版179-192頁以及Goldstein著，Pharmacol.Rev.18（1），77頁（1966）上都評述了DBH抑制劑。前者報導了許多有效的DBH抑制劑都有一與DA芳環類似大小的巰水性側鏈，這一點引導作者們聯想到如在苯乙胺類似物的4到6位的碳原子側鏈上接上一個末端羥基或許可以得到一個強有力的抑制劑。

已知的抑制劑包括：

5-烷基吡啶甲酸〔見Suda等人，Chem.Pharm.Bull.17，2377頁（1969）;Umezawa等人，Biochem.Pharmacol.19，35頁（1969）;Hidaka等人，Mol.Pharmacol.9，172頁（1973）;Miyano等人，Chem.Pharm.Bull.26，2328頁（1978）;Miyano等人，Heterocycles????14，755頁（1980）;Claxton等人，Eur.J.Pharmacol.37，179頁（1976）〕;

BRL????8242〔見Claxton等人，Eur.J.Pharmacol.37，179頁（1976）〕;

1-烷基-2-巰基咪唑〔見Hanlon等人，Life????Sci.12，417頁（1973）;Fuller等人，Adv.Enzyme????Regul.15，267頁（1976）〕;

取代的硫脲〔見Johnson等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.168，299頁（1969）〕;和

芐氧基胺和芐基肼〔見Creveling等人，Biochim.Biophys.Acta????64，125頁（1962）;Creveling等人，Biochim.Biophys.Res.Commun.8，215頁（1962）;van????der??schoot等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.141，74頁（1963）;Bloom，Ann.N.Y.Acad.Sci.107，878頁（1963）〕。

除了芐氧基胺和芐基肼外，上述所有化合物的抑制效應都明顯地是由于它們的金屬螯合性質。可能由于烷基取代基與酶的非特異性的相互作用，2-巰基咪唑的烷基衍生物格外有效。芐氧基胺和芐基肼是苯乙胺衍生物，它們明顯起到競爭性抑制物的作用。