[其他]鹵化-3-鹵代-2-羥基丙基三甲基銨的制備方法

無效

• 申請號: 87105804
• 申請日: 1987-08-26
• 公開（公告）號: CN87105804A
• 公開（公告）日: 1988-03-16
• 發明（設計）人: 片山和彥;濱口茂樹;小∴善一;大橋武久;渡邊清
• 申請（專利權）人: 鐘淵化學工業株式會社
• 主分類號: C07C91/06
• 分類號: C07C91/06
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 張元忠,王杰

本發明涉及通式為（2）的囟化-3-囟代-2-羥基丙基三甲基銨的制備方法;

式中X₁和X₂是相同或不同的囟原子。

已知囟化-3-囟代-2-羥基丙基三甲基銨是合成肉堿的有用的中間體，特別是通式為（2a）的囟化（S）-3-囟代-2-羥丙基三甲基銨是合成（L）-肉堿的有用的中間化合物（日本未審查專利公開號No.231632/1985）。

式中X₁和X₂定義同上。

（L）肉堿即維生素B_T，廣泛地存在于人體中，它作為長鏈脂肪酸的載體有著重要的作用，近來還注意到它可用于治療肉堿缺乏癥。

迄今，已知制備化合物（2）外消旋體的方法是通過表囟代醇與囟化三甲胺反應。

可以指出，也可通過（S）-表囟代醇與囟化三甲胺反應來制備化合物（2a），但是（S）表囟代醇是不易經濟地制取的。

制備化合物（2a）的另一方法是拆分相應的外消旋體（日本未審查專利公開No.231632/1985），但是，要獲得高施光純度的化合物（2a），此法操作繁雜。

因此，為了制備（L）-肉堿，需要簡單而經濟的制備化合物（2a）的方法。

本發明人為了找到不用表囟代醇來制備組合物（2）或（2a）的新方法，不斷研究的結果發現：通式為（1）的囟化-2，3-二羥基丙基三甲基銨，

式中X₁為囟原子，或通式為（1a）的囟化（S）-2，3-二羥基丙基三甲基銨，

式中X₁的定義如上所規定，

可以轉化成相應的化合物（2）或（2a），其方法是化合物（1）或（1a）的伯羥基被囟化劑高產率的選擇性囟化。

這樣，完成了本發明。

（A）本發明提供了制備通式為（2）的囟化-3-囟代-2-羥基丙基三甲基銨的方法

式中X₁和X₂是相同或不同的囟原子，

該方法包括通式為（1）的囟化-2，3-二羥基丙基三甲基銨與囟化劑反應，

式中X₁為囟原子，

（B）制備通式為（2a）的囟化（S）-3-囟代-2-羥丙基三甲基銨的方法包括通式為（3）的（R）-3-囟代-1，2-丙二醇與三甲胺反應生成通式為（1a）的囟化（S）2，3-二羥基丙基三甲基銨，

式中的X₁和X₂的定義如前述，

從反應混合物中分離出的化合物（1a），再與囟化劑反應，

（C）制備通式為（2a）的化合物的方法包括，在偶極有機溶劑存在下，通式為（3）的化合物與三甲胺反應生成通式為（1a）的化合物，不必從反應混合物中分離化合物（1a），直接加囟化劑反應。

下面，詳細敘述本發明。

用于本發明的通式為（1）的囟化-2，3-二羥丙基三甲基銨的典型實例是，例如，氯化-2，3-二羥丙基三甲基銨，溴化-2，3-二羥丙基三甲基銨，碘化-2，3-二羥丙基三甲基銨等。這些化合物可分別通過3-氯-1，2-丙二醇，3-溴-1，2-丙二醇和3-碘-1，2-丙二醇與三甲胺反應獲得。

按照已公開的日本未審查專利No.122596/1987，122597/1987和158494/1987方法制得的通式為（3）的（R）-3-囟代-1，2-丙二醇與三甲胺反應可以容易地得到通式為（1a）的囟化（S）-2，3-二羥丙基三甲基銨。例如，（R）-3-囟代-1，2-丙二醇的制備是，（R，S）-3-氯-1，2-丙二醇經能選擇性代謝（S）-3-氯-1，2-丙二醇的微生物（如Hansenulaanamala????IFO????0707）作用，然后收集留下的（R）-3-氯-1，2-丙二醇。

通式為（2a）囟化（S）-3-囟代-2-羥丙基三甲銨被用來合成（L）-肉堿，反應式如下所示：

其中X₁和X₂的定義如前所述。

通過通式為（1）的化合物的伯羥基與一種囟化劑的選擇性囟化反應，可以高產率地轉化成通式為（2）的囟化-3-囟代-2-羥丙基三甲銨。