[其他]蘇靈大或蘇靈大鈉和堿的速效組合物

無效

• 申請號: 87105828
• 申請日: 1987-08-22
• 公開（公告）號: CN87105828A
• 公開（公告）日: 1988-04-27
• 發明（設計）人: 約瑟夫·奧尼爾;尤金·杰·德恩爾
• 申請（專利權）人: 麥克公司
• 主分類號: A61K31/13
• 分類號: A61K31/13;A61K31/23;A61K33/10;//;3110)
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 王巍,曹恒興

眾所周知，在評估一個藥物的價值時，藥物活性快速發生作用是評價藥物總的療效的重要根據之一。藥物及早產生作用是重要的，可以迅速緩解癥狀，從而促進患者的順應性。

早在本世紀七十年代初期，人們已知蘇靈大（Sulindac）是一種非甾體抗炎藥和鎮痛藥（NSAID）。1972年4月T.Y.Shen等。公開的美國專利文件3654349號已對此要求專利保護，并且Merck公司以商品名“CLINORIL”（蘇靈大）將該藥物作為商品供應市場。由于蘇靈大在酸性環境如胃內的溶解度極低，所以其活性開始作用非常緩慢。

蘇靈大不溶于pH4.5以下的水中，但其鈉鹽的溶解性極好。考慮到蘇靈大鈉如同其他抗炎藥和鎮痛藥的鈉鹽一樣，如消炎痛，具有較快的生物利用度，并且活性開始作用的時間較其母體化合物即蘇靈大早得多。令人驚奇的是盡管大量的試驗，但是發現蘇靈大片劑與蘇靈大鈉的水溶液之間在活性開始發生作用方面并無明顯差別。在與蘇靈大的片劑、10毫克/毫升或40毫克/毫升口服懸浮液、直腸栓劑、肌肉注射懸浮液，以至其活性代謝的產物（蘇靈大硫化物）進行對比時，根據人體內藥物的歷史資料，蘇靈大鈉的口服溶液并不能提早其活性的發作時間。

人們已經知道有氨基丁三醇或消炎痛（Indomethacin）、甲氧萘丙酸和阿司匹林的鈉鹽（英國專利2059768號和德國專利134672號）。這兩件專利文件所公開的這些鹽，其藥物的生物利用度很高。因此，在對蘇靈大鈉和蘇靈大氨基丁三醇鹽進行測試時。沒有觀察到他們的生物利用度或活性發作的速度有這種一般的提高，這是出乎意料的。

雖然已經知道有蘇靈大鈉、碳酸氫鈉和氨基丁三醇，但是并不了解這些鹽的組合作用。

然而當以足夠量的堿，如氨基丁三醇和/或碳酸氫鈉與蘇靈大鈉組合，產生的生物利用度卻有意想不到的提高以及活性發作時間的提前。

為此，本發明的目的在于提供蘇靈大或蘇靈大鈉與堿的新的組合物，而且吸收和活性發作較快，達到峰值活性和提高生物利用度的時間較之單獨使用蘇靈大或蘇靈大鈉為短。

本發明的目的還在于提供該種組合物的藥物組合物，用于治療炎癥和止痛。

最后，本發明的目的還在于研究一種治療方法，包括對炎癥和疼痛患者施用新組合物的方法。

本發明的目的在于將蘇靈大或蘇靈大鈉與堿進行組合，所述堿可以是氨基丁三醇或碳酸氫鈉，或他們的組合物。過量的堿將保持溶于酸性環境如胃內的藥物，從而通過溶解將蘇靈大由胃輸送到十二指腸，提高吸收和縮短活性達到峰值的時間，使軀體系統有效和迅速地吸收。

蘇靈大用式（A）表示：

NSAID的作用持續時間很長并且是一種還原氧化的前體藥物，其在體內的活性主要是由于它的代謝產物，即式（A′）的硫化物的作用。

氨基丁三醇以式（B）：NH₂C（CH₂OH）表示;碳酸氫鈉以式NaHCO₃表示。

組合物的用量應足以治療炎癥和止痛。通常組合物含有活性成分，即蘇靈大或蘇靈大鈉，其含量每天每公斤體重約2毫克至20毫克（即每天每個患者約100毫克至1克），例如口服日劑量大約200～600毫克/日即可獲得療效。當然，盡管給出了劑量范圍，但是對每個具體病人的劑量水平仍然決定于患者的年令、體重、性別、用藥次數、用藥方式、排泄速度、并用藥物、對具體病癥的反應敏感性和病情的嚴重程度。

含有蘇靈大鈉或蘇靈大與氨基丁三醇的組合物，其重量比約為：氨基丁三醇25毫克～1000毫克∶25毫克～750毫克蘇靈大或蘇靈大鈉。75～750毫克氨基丁三醇與50～450毫克蘇靈大或蘇靈大鈉混合較好。150～700毫克氨基丁三醇與212～424毫克蘇靈大鈉（相當于200～400毫克不含酸的蘇靈大）混合則更佳。必須注意的是含有蘇靈大鈉和氨基丁三醇的壓縮片劑在模擬胃內的pH值時，并不迅速崩解或溶解。在加入片重0.5%～16%的一些常用崩解劑或超崩解劑時，例如AC-Di-SO和Explotab，在存在常用的潤滑劑硬脂酸鎂情況下，也未能迅速崩解和溶解。

為了改進崩解和溶解的速度，組合物除含有氨基丁三醇和蘇靈大鈉外，還含有大約2～10%（重量）的山崳酸甘油酯。為了進一步改進效果，可加大約2～10%（重量）的玉米溶粉和/或大約0.1～0.5%（重量）docusate鈉。下面是一個具有代表性的蘇靈大鈉和氨基丁三醇的組合物。

毫克/片

蘇靈大鈉????424

氨基丁三醇????295或300

Docusate鈉????2

玉米淀粉????30～60

山崳酸甘油酯????35～70