[其他]含有嘧啶并[2，1-b]苯并噻唑衍生物的治療動脈硬化藥物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 87105862
• 申請日: 1987-08-28
• 公開（公告）號: CN87105862A
• 公開（公告）日: 1988-03-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 丹羽龍史;片桐信彌;加藤鐵三;志烏善保;堀內(nèi)次郎
• 申請（專利權(quán)）人: 美克德株式會社
• 主分類號: A61K31/505
• 分類號: A61K31/505
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會專利代理部
• 代理人: 唐躍,俞輝君

本發(fā)明是關(guān)于含有嘧啶并〔2，1-b〕苯并噻唑衍生物的治療動脈硬化藥物。

藥物治療動脈硬化是為了防止動脈硬化發(fā)展和/或者預(yù)防動脈硬化。這種藥物治療的另一個(gè)目的是在已發(fā)現(xiàn)動脈硬化癥狀后防止其發(fā)病。

為了預(yù)防動脈硬化，需要消除動脈硬化的致病因素，例如血脂過多、吸煙或肥胖。另一方面，已有人指出，血小板與動脈硬化有密切聯(lián)系，并且根據(jù)一種血栓形成假說，血小板是引起動脈硬化的主要因素。在這種情況下，人們已使用抑制血小板凝結(jié)的各種抗凝劑作為預(yù)防動脈硬化的藥物。

本發(fā)明的一個(gè)方面是關(guān)于一種降血脂藥物;血脂過多被認(rèn)為是引起動脈硬化的主要因素。具體些說，本發(fā)明是關(guān)于含有嘧啶并苯并噻唑衍生物作為降血脂有效成分的藥物。

本發(fā)明另一方面是關(guān)于一種抑制血小板凝結(jié)的抗凝劑，其中含有嘧啶并苯并噻唑衍生物作為有效成分。這種抗凝劑可用于控制血小板前列腺素的合成，從而可減輕形成血栓或阻塞性動脈疾病癥狀。

在美國，由冠狀動脈疾病引起的各種心臟病是首要致死因素，并且?guī)缀跛羞@類疾病的患者都遭受動脈硬化之苦。

人們認(rèn)為，這類疾病或癥狀與下列因素密切相關(guān)：飲食不當(dāng)、肥胖、高血清膽固醇水平、缺乏運(yùn)動、精神壓力、高血壓以及吸煙。

在日本，人們預(yù)言由于同樣原因遭受這類疾病之苦的患者將來會增加;尤其是現(xiàn)代日本人有同歐洲人和美洲人一樣吃高熱值飲食的趨勢。因此可以說，這類動脈硬化疾病是發(fā)達(dá)國家的現(xiàn)代病。

同時(shí)，患血脂過多癥的病人會受到脂蛋白，尤其是低密度脂蛋白（LDL）或極低密度β-脂蛋白（β-VLDL）的增加所產(chǎn)生的嚴(yán)重影響。

對于由血脂過多引起的癥狀，已知脂質(zhì)（長鏈脂肪酸與醇形成的酯及其類似物）的沉積決定于血清的脂含量，并已知粥樣斑點(diǎn)是脂質(zhì)沉積而形成的。使用消除高脂血的藥物組合物或藥物可以抑制或減緩粥樣斑點(diǎn)的形成和擴(kuò)大。

目前臨床上使用的消除高脂血的藥物組合物，其功能或效果可粗分為以下幾類：

（1）抑制肝臟中膽固醇的合成;

（2）促進(jìn)膽固醇的分解代謝（異化）和排出;

（3）抑制腸道吸收膽固醇的過程;

（4）激活脂肪酶對脂蛋白的活性。

下列是具有如上分類的功能或效果的一些藥物成分的實(shí)例：

（1）安妥明〔2-（對氯苯氧基）-2-甲基丙酸乙酯〕和安妥明丙二醇酯;

（2）甲狀腺素和泛硫乙胺;

（3）膽甾胺（cholestyramine）和亞油甲芐胺;

（4）硫酸葡聚糖。

但迄今還沒有人發(fā)現(xiàn)嘧啶并〔2，1-b〕苯并噻唑衍生物具有治療高脂血癥的作用。

對嘧啶并〔2，1-b〕苯并噻唑衍生物進(jìn)行研究后，我們發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物具有降LDL和β-VLDL的作用;LDL和β-VLDL易引起內(nèi)皮損傷和動脈硬化。本發(fā)明化合物的另一個(gè)作用是抑制血小板凝結(jié)，從而可防止血流阻塞并抑制血液凝固。

稱為“血小板凝結(jié)抑制劑”的常規(guī)藥物主要是用來防止形成血栓，因為血栓一經(jīng)形成就難以重新溶解或從血液中除去。

另一方面，最近有人指出，象局部缺血、腦血管障礙、糖尿病等形成血栓的疾病是十分嚴(yán)重的。眾所周知，血栓形成受血管壁、血液組成、血流狀況的影響，并且人們還認(rèn)為，考慮以下因素的作用也是很重要的：血管內(nèi)皮、血小板活化、血纖維蛋白的形成、血纖維蛋白溶解系統(tǒng)的衰退、血流變化以及網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)。特別重要的因素是血小板在受損的血管壁上的附著、血小板內(nèi)容物的放出及其凝結(jié)反應(yīng)。

人們對前列腺素（PG）及其衍生物的作用進(jìn)行了研究和解釋。例如，前列腺素（PG）及其衍生物是在血小板受到刺激時(shí)，由構(gòu)成血小板膜的成分合成的。具體地說，血小板被激活時(shí)，在磷脂酶作用下，花生四烯酸從血小板膜的磷脂中游離出來，并在環(huán)氧酶（cyclooxygenase）作用下生成PGG₂和PGH₂;后二者是前列腺素的內(nèi)過氧化物。此后，這些前列腺素內(nèi)過氧化物與凝血噁烷A₂合成酶作用而生成凝血噁烷A₂（TXA₂）。TXA₂具有極強(qiáng)的血小板凝結(jié)作用。另一方面，血管壁含有一種能把PGG₂和PGH₂轉(zhuǎn)變?yōu)榍傲协h(huán)素（PGI₂）的酶。PGI₂具有抑制血小板凝結(jié)的作用，其強(qiáng)度與TXA₂的作用相當(dāng)。由此人們認(rèn)為，TXA₂與PGI₂之間的平衡對于血栓形成有重要影響。