[其他]新的18-苯基雌甾烷衍生物

無效

• 申請號: 87106126
• 申請日: 1987-07-22
• 公開（公告）號: CN87106126A
• 公開（公告）日: 1988-05-11
• 發明（設計）人: 亨德里克·保羅·迪·約翰;馬蒂魯斯·約翰尼斯·萬·登·赫維
• 申請（專利權）人: 阿克佐公司
• 主分類號: C07J61/00
• 分類號: C07J61/00;A61K31/56
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 唐躍

本發明介紹了新的18-苯基雌甾烷衍生物，特別是在17α和17β位上被取代的18-苯基-△⁴-雌甾烯-3-酮衍生物，本發明還介紹了這些化合物的制備方法以及以這些衍生物為活性組分的藥用產品。

抗孕劑是對黃體酮受體有親合力的物質，這種物質不影響黃體酮的作用，也不會降低其作用的程度。黃體酮包含在孕卵細胞在子宮壁的著床之內，由抗孕劑占有子宮組織細胞的受體位置可能會阻止著床，其結果就是在早期終止妊娠。歐洲專利申請0，057，115公布了一些抗孕劑。

現已發現一組新的、具有中止妊娠和/或避孕活性的化合物，具體地說就是用雌甾烷系化合物制得的新的18-苯基甾族化合物，通式為：

其中R₁和R₂分別表示氫或1-4個碳的烴基，或者R₁和R₂一起表示2-6個碳的烴基;R₃表示氫或1-4個碳的烴基，此烴基可選擇帶有一個羥基取代基;R₄表示羥基、酯基、或醚基，或與R₃一起表示氧或含氧雜環;圖中虛線表示在甾族化合物骨架位置9和10的碳原子之間有可選擇的雙鍵。

R₁和R₂的1-4個碳的烴基首先可以是甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、2-丙烯基、丙二烯基、1-丙炔基、丁基及其帶支鏈的類似物。如果R₁和R₂一起形成含有2-6個碳的烴基，該烴基可以是飽和的或是不飽和的，優先選用含4-5個碳的烴基。R₁和R₂可優先選用1-3個碳原子的飽和烷基，特別是甲基。R₃的1-4個碳原子的烴基首先是甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、2-丙烯基、丙二烯基、1-丙炔基、丁基及其帶有支鏈和/或羥基取代的類似物，如3-羥基-1-丙炔基。

如果R₃和R₄一起不表示氧原子或含氧雜環，那么R₃優先選用含2或3個碳原子的烴基，此烴基可選擇帶有羥基取代基。

位置17上可選擇形成的酯最好是含有1-18個碳原子的有機羧酸的酯，例如下列有機羧酸的酯：乙酸、丙酸、丁酸、三甲基乙酸、苯乙酸、環戊基丙酸、苯丙酸、戊酸、己酸、壬酸、月桂酸、棕櫚酸、苯甲酸或丁二酸。

位置17上可選擇形成的醚基最好由含有1-12個碳原子的烷基醚（如甲基醚、乙基醚、環戊基醚或環己烯基醚）、芳族醚（如二芐醚）或雜環醚（如四氫呋喃醚）衍生制得。如果R₄與R₃一起不表示氧或含氧雜環，則R₄優先選用羥基。如果R₃和R₄一起表示含氧雜環，則優先選用五元環，特別是由環上的氧原子將該環連接到甾族化合物骨架位置17β上的環系，最優先選用的是下面的雜環系：

（帶有“＊”的碳原子是甾族化合物骨架位置17上的碳原子）

位置18苯基上的氨基取代基可連于苯基的鄰位、間位或對位、以間位或對位的位置更好。

位置9和10的碳原子之間的鍵可以是單鍵或雙鍵。

本發明也介紹了用一種或多種本發明的化合物做活性組分的藥用組合物。將新的化合物與輔助的藥用物質混合，以片劑、丸劑、糖衣片和其它常用的制劑形式，用常用的方式口服或注射。制劑可用公知的制劑加工方法制備。

本發明的化合物能以基本上公知的方法制備。

例如，用3，17-二氧-雌甾-5-烯-18，11β-內酯的3，17-二縮乙二醇或其它的3，17-二縮酮作原料，與含有氨基苯基基團的格利雅試劑反應可得到所要求的氨基苯基基團。在此反應中也能生成11位上的羥基和18位上的酮基，例如為了引入二甲氨基苯基，可使用二甲氨基苯基溴化鎂，然后將18-酮基完全還原生成11β-羥基-18-氨基苯基-雌甾-5-烯-3，17-二酮-3，17-二縮乙二醇或其它的3，17-二縮酮。

此化合物可用來制備本發明甾族化合物骨架位置9和10的碳原子之間具有雙鍵的化合物，也可用來制備沒有上述雙鍵的化合物。

為了制備本發明中沒有上述雙鍵的化合物，可將11位的羥基首先轉換成相應的11-酮，然后再將此酮基完全還原。使用此方法得到的18-氨基苯基-雌甾-5-烯-3，17-二酮????3，17-二縮乙二醇由于除去了縮乙二醇基而失去保護后，生成4-烯3，17-二酮。