[其他]苯氧基乙酸衍生物及其制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 87106895
• 申請(qǐng)日: 1987-10-10
• 公開（公告）號(hào): CN87106895A
• 公開（公告）日: 1988-04-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 高村則夫;小田邦幸;古田土真一;山口勲;失野浩二
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 田道制藥株式會(huì)社
• 主分類號(hào): C07D231/12
• 分類號(hào): C07D231/12
• 代理公司: 上海專利事務(wù)所
• 代理人: 全永留

本發(fā)明涉及苯氧基乙酸衍生物及其制備方法。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及由以下一般式表示的苯氧基乙酸衍生物，或者它們的鹽，

式中，A為取代或者未取代的5-吡唑基，

R¹為氫原子或者低級(jí)烷基，

R²為氫原子或者低級(jí)鏈烯基，

X為鹵素原子，

Z為氧原子或者亞甲基。

公知的利尿劑包含噻嗪類利尿劑，例如氯噻嗪或雙氫氯噻嗪和袢性利尿劑，例如利尿磺胺或者利尿酸。這些利尿劑均用于通過(guò)抑制腎小管重吸收水和電解質(zhì)來(lái)增加尿量和電解質(zhì)排泄。然而，這些公知的利尿劑并不令人滿意，因?yàn)樗鼈円滓鹧蛩徇^(guò)多，這往往會(huì)導(dǎo)致由于尿酸在活體組織中沉積而引起的間質(zhì)性腎炎或者痛風(fēng)。故而，人們業(yè)已著手研制不僅可促進(jìn)水和電解質(zhì)而且可促進(jìn)尿酸排泄的利尿劑。

我們發(fā)現(xiàn)了苯氧基乙酸衍生物（Ⅰ）及其鹽具有有效的利尿、排鹽利尿以及促尿酸尿的作用。例如，當(dāng)通過(guò)給喝過(guò)鹽水的耗子服用其羧甲基纖維素溶液（用量：100毫克/公斤）檢驗(yàn)試驗(yàn)化合物對(duì)尿量的影響時(shí)，試驗(yàn)表明與耗子的對(duì)照組相比，尿量中[2，3-二氯-4-（1-乙氧基甲基-5-吡唑基羰基）苯氧基]乙酸、[2，3-二氯-4-（1-甲氧基甲基-5-吡唑基羰基）苯氧基]乙酸、[2，3-二氯-4-（1-乙基-5-吡唑基羰基）苯氧基]乙酸以及[2，3-二氯-4-（1-異丙基-5-吡唑基羰基）苯氧基]乙酸中的每一種均增加100%以上。而且，與耗子的對(duì)照組相比，給所說(shuō)的喝過(guò)鹽水的耗子口服[6-烯丙基-2，3-二氯-4-（1-甲基-5-吡唑基羰基）苯氧基]乙酸或者｛2，3-二氯-4-[1-（1-甲基-5-吡唑基）乙烯基]苯氧基｝乙酸，尿酸的排泄增加100%以上。

本發(fā)明的化合物的實(shí)例均含有由一般式（Ⅰ）表示的化合物，式中：A為5-吡唑基或者取代的5-吡唑基;R¹為氫原子或者低級(jí)烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基;R²為氫原子或者低級(jí)鏈烯基，如乙烯基、丙烯基或丁烯基;X為鹵素原子，如氯、溴或碘;Z為氧原子或者亞甲基。

當(dāng)A為取代的5-吡唑基時(shí)，這種取代的5-吡唑基的實(shí)例均包括具有至少選自鹵素原子，如氯或溴;烷基（C_1-10），如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或戊基;環(huán)烷基（C_3-8），如環(huán)戊基或環(huán)己基;芳基，如苯基;芳基-低級(jí)烷基，如苯甲基或苯乙基;低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，如甲氧基甲基或乙氧基甲基;低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，如甲氧基甲氧基甲基或甲氧基乙氧基甲基;二（低級(jí)烷基）氨基-低級(jí)烷基，如二甲氨基甲基或二甲氨基乙基;低級(jí)鏈烷酰基，如乙酰基或丙酰基;芳基羰基，如苯甲酰基;低級(jí)烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基;以及二或三苯基-低級(jí)烷基，如二苯甲基或三苯甲基的一個(gè)取代基。

在本發(fā)明的化合物之中，優(yōu)先采用的亞屬是以一般式（Ⅰ）表示的化合物，式中：A為5-吡唑基或者具有至少選自鹵素原子，烷基（C_1-10），環(huán)烷基（C_3-8），苯基，苯基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基以及二（低級(jí)烷基）氨基-低級(jí)烷基的一個(gè)取代基的5-吡唑基;R¹為氫原子或者低級(jí)烷基;R²為氫原子或者烯丙基（＝2-丙烯基）;X為氯原子;Z為氧原子或者亞甲基。

另外的優(yōu)先采用的亞屬是以一般式（Ⅰ）表示的化合物，式中：A為5-吡唑基，1-低級(jí)烷基-5-吡唑基，1-低級(jí)烷基-4-鹵代-5-吡唑基，1-環(huán)烷基（C_3-8）-5-吡唑基，1-苯基-5-吡唑基，1-（苯基-低級(jí)烷基）-5-吡唑基，1-（低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基）-5-吡唑基，1-（低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷氫基-低級(jí)烷基）-5-吡唑基或者1-[二（低級(jí)烷基）氨基-低級(jí)烷基）-5-吡唑基;R¹為氫原子或者低級(jí)烷基;R²為氫原子或者烯丙基;X為氯原子;Z為氧原子或者亞甲基。

其他的優(yōu)先采用的亞屬是以一般式（Ⅰ）表示的化合物，式中：A為1-低級(jí)烷基-5-吡唑基，1-低級(jí)烷基-4-鹵代-5-吡唑基或者1-（低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基）-5-吡唑基;R¹為氫原子;R²為氫原子或者烯丙基;x為氯原子;Z為氧原子或者亞甲基。

本發(fā)明的苯氧基乙酸衍生物（Ⅰ）或者其鹽可以用分步或者以下的步驟制備：

（A-Ⅰ）使由以下一般式表的酚化合物