[其他]N-甲基-11-氮雜-10-脫氧-10-二氫紅霉素A和11-氮雜-10-脫氧-10-二氫紅霉素A的金屬絡合物的制備方法

無效

• 申請號: 87106924
• 申請日: 1987-09-11
• 公開（公告）號: CN87106924A
• 公開（公告）日: 1988-06-01
• 發明（設計）人: 茨拉特科·瓦特納;尼文卡·洛波塔爾;斯洛波丹·約基克
• 申請（專利權）人: 普利瓦藥物;化學;食品;化妝工業勞聯公司
• 主分類號: C07H17/08
• 分類號: C07H17/08
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 穆德俊

本發明涉及一種帶有兩價金屬的半合成15節大環內酯抗菌素N-甲基-11-氮雜-10-脫氧-10-二氫紅霉素A和11-氮雜-10-脫氧-10-二氫紅霉素A的新的生物活性化合物的制備方法。

通過紅霉素A的C-9-酮基化學轉化得到在糖苷配基環上有一個氮原子的15節大環內酯，尤其是11-氮雜-10-脫氧-10-二氫紅霉素A（US-PS4328334）和N-甲基-11-氮雜-10-脫氧-10-二氫紅霉素A（BE-PS892357及GB-PS2094293），后者是一種對格蘭氏陽性和格蘭氏陰性微生物起作用的有效抗菌劑，它在預試體內試驗中具有顯著的活性（EP-A-0101186）。

已知金屬的存在或金屬絡合物的形成會影響藥物尤其是抗菌素的穩定性、分布、生物轉化、消除及其它的性能。據文獻（J.Pharm.Pharmac.18期，1966年，729頁）介紹，從理論上講，紅霉素A可能與Co⁺²生成一種弱絡合物，但不與Cu⁺²、Ca⁺²、Mg⁺²、Ni⁺²和Zn⁺²離子生成絡合物。

在已知和檢索過的已有技術中，至今沒有文獻描述過N-甲基-11-氮雜-10-脫氧-10-二氫紅霉素A和11-氮雜-10-脫氧-10-二氫紅霉素A的金屬絡合物。

按照本發明現已發現，按下述方法可以簡單的方式和高的產率制備具有二價金屬（Cu⁺²、Zn⁺²、Co⁺²、Ni⁺²、Ca⁺²）的上述大環內酯抗菌素的2∶1-絡合物。

本發明的方法在于，使式Ⅰa的N-甲基-11-氮雜-10-脫氧-10-二氫紅霉素A或式Ⅰb的11-氮雜-10-脫氧-10-二氫紅霉素A或其鹽類與二價金屬鹽（Cu⁺²、Zn⁺²、Co⁺²、Ni⁺²、Ca⁺²）在室溫下以2∶1的摩爾比進行反應。

Ⅰa R＝CH₃

Ⅰb????R＝H

如從式Ⅰa和Ⅰb的鹽類化合物出發，則先用合適的酸使式Ⅰa或Ⅰb的游離堿轉化成其水溶性鹽，例如氯化氫，再向水溶液中加入金屬鹽并用苛性堿溶液（PH-穩定）將PH值調到8～11使之反應，過濾分離出產品（方法A）。

如加入游離堿形式的式Ⅰa或Ⅰb的反應物，則反應在一種醇-水溶液中進行，通過加入金屬鹽，用苛性堿溶液調整PH值至8～11，在減壓下蒸發出醇并過濾得到產品（方法B）。

抗菌活性由試驗生物體黃體八疊球菌屬ATCC9341確定。

用下屬實施例進一步詳述本發明的方法。

實施例1（方法A）

在一個100ml的燒杯中稱出0.749gN-甲基-11-氮雜-10-脫氧-10-二氫紅霉素A，加入50ml含1當量（mol/l）HCl的水（0.02mol/l的溶液），攪拌使其溶解（PH值約為6）。然后加入0.086gCuCl₂×2H₂O（0.01mol/l的溶液，以Cu⁺²為基準），邊攪拌邊分批用0.1當量濃度（mol/l）的NaOH將PH值調整到8.5。在保持PH值恒定的條件下（PH-穩定）攪拌該反應混合物2小時，吸濾出紫色沉淀物，每次用水10ml洗滌三次并干燥，即得到0.64g產物（81.8%）。

Cu分析：（極譜法，0.1當量（mol/l）HCl，E_1/2＝-0.25V，據SCE/飽和甘汞電極1）

計算值：4.07%

測定值：4.1%

活性：834E/mg黃體八疊球菌屬ATCC9341。

實施例2（方法B）

使0.086gCuCl₂×2H₂O（0.01克分子濃度的溶液，以Cu⁺²為基準）溶解于50ml由N-甲基-11-氮雜-10-脫氧-10-二氫紅霉素A和60%的甲醇配制的0.02克分子濃度的溶液中，用0.1當量濃度（mol/l）的NaOH將PH值調到8.5后在室溫下攪拌2小時。將該反應混合物在減壓下濃縮至約原體積的一半，吸濾出紫色沉淀物，用每次10ml水洗滌三次，干燥得到0.62g產物（79.3%）。

產物的分析與實施例1一致。

實施例3