[其他]用作抗焦慮藥和抗抑郁藥的橋二環(huán)酰亞胺的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 87107107
• 申請日: 1987-10-20
• 公開（公告）號: CN87107107A
• 公開（公告）日: 1988-05-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 吉恩·邁克爾·布賴特
• 申請（專利權(quán)）人: 美國輝瑞有限公司
• 主分類號: C07D471/08
• 分類號: C07D471/08;C07D487/08;A61K31/395;//;22100;22700)
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 羅才希

焦慮和抑郁是常見的苦惱，它有害地影響著很大一部份人群。焦慮和抑郁兩者可以表現(xiàn)為急性病態(tài)，或表現(xiàn)為慢性病態(tài)，這些病態(tài)可以同時存在于一些病人中。

許多年前已經(jīng)知道，病人的焦慮和抑郁癥狀常常可以通過服用某些化學(xué)物質(zhì)而減輕。在這方面，用作治療焦慮的化合物稱為抗焦慮劑，或抗焦慮藥;而用于治療抑郁的化合物則稱為抗抑郁藥。

在現(xiàn)代醫(yī)療實(shí)踐中，廣泛使用的一類抗焦慮藥是苯并二氮類，比如苯甲二氮。常用的抗抑郁藥是所謂“三環(huán)類”，比如丙咪嗪。然而苯并二氮類除了具有抗焦慮作用以外，它們也有鎮(zhèn)靜的作用。此外，三環(huán)類抗抑郁藥常常顯示出不良的心血管和抗膽堿能的副作用。

因此，需要有新的藥物來治療焦慮癥和抑郁癥。尤其需要不具有鎮(zhèn)靜作用的抗焦慮藥，即需要具有選擇性作用的抗焦慮藥。

美國專利3，717，634、3，907，801、4，182，763、4，423，049、4，507，303、4，562、255和4，543，355公開了在氮原子上由（4-芳基-1-哌嗪基）烷基或（4-雜芳基-1-哌嗪基）烷基所取代的某些戊二酰亞胺和琥珀酰亞胺類化合物，并且它們具有鎮(zhèn)靜、抗焦慮和/或抗催吐作用。Korgaonka等人在J.Indian????Chem.Soc.60，874（1983）公開了一些被斷定對小鼠有鎮(zhèn)靜作用的N-（3-〔4-芳基-1-哌嗪基〕丙基）樟腦酰亞胺。

本發(fā)明是關(guān)于具有抗焦慮和抗抑郁作用的新化合物。本發(fā)明尤其涉及橋二環(huán)酰亞胺類化合物（式Ⅰ）及其可藥用的酸加成鹽，

式（Ⅰ）中，

R¹和R²是選自H和CH₃;

R³是選自H和F;并且

（a）X是選自CH₂、CH₂CH₂和CH₂CH₂CH₂;而Y是選自CH₂、CH（CH₃）、C（CH₃）₂、C（CH₂）₄和CH₂CH₂。或者

（b）X是選自CH＝CH、CH₂CH（CH₃）和CH₂C（CH₃）₂;而Y是CH₂。

因此，本發(fā)明提供：（ⅰ）具有式（Ⅰ）的新化合物及其可藥用的酸加成鹽;（ⅱ）減輕病人焦慮癥的方法，該方法包括給病人使用式（Ⅰ）化合物或其可藥用的酸加成鹽;（ⅲ）減輕病人抑郁癥的方法，該方法包括給病人使用式（Ⅰ）化合物或其可藥用的酸加成鹽;（ⅳ）藥用組合物，該組合物包括可藥用的載體和式（Ⅰ）化合物或其可藥用的酸加成鹽。

優(yōu)選的一組式（Ⅰ）化合物，其中R³是氫，而X是CH₂CH₂。在該組優(yōu)選化合物中，更好的化合物其中R¹是甲基，R²是氫，而Y是C（CH₃）₂。而3-（4-〔4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丁基）-1，8，8-三甲基-3-氮雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-2，4-二酮的右旋異構(gòu)物是本發(fā)明最佳的化合物。

本發(fā)明的化合物是式（Ⅰ）化合物及其鹽。按本發(fā)明，制備式（Ⅰ）化合物的一種方法是使式（Ⅱ）環(huán)酐與所需要的式（Ⅲ）胺起反應(yīng)，

式（Ⅱ）和式（Ⅲ）中，R¹、R²、R³、X和Y的定義與上述相同。式（Ⅱ）酐和式（Ⅲ）胺之間的反應(yīng)，通常是在90～160℃溫度下，加熱大體上等摩爾的該兩種化合物，直至反應(yīng)基本上完成。兩種反應(yīng)物通常是在惰性溶劑中加熱;然而，在上述情況下，其中一種或兩種反應(yīng)物在反應(yīng)溫度下是熔融的，這兩種反應(yīng)物可以在沒有溶劑下加熱。惰性溶劑是可以溶解至少一種反應(yīng)物，而且對起始反應(yīng)物或式（Ⅰ）產(chǎn)物沒有危害作用的溶劑。可使用的典型的惰性溶劑包括烴類，例如苯、甲苯、二甲苯和萘烷，以及乙二醇、丙二醇和二甘醇的甲醚和乙醚。式（Ⅱ）酐和式（Ⅲ）胺之間的反應(yīng)，一般是在實(shí)質(zhì)上無水的條件下進(jìn)行。