[其他]治療藥物的制備方法

無效

• 申請號: 87107975
• 申請日: 1987-11-20
• 公開（公告）號: CN87107975A
• 公開（公告）日: 1988-06-01
• 發明（設計）人: 羅伊·維克托·戴維斯
• 申請（專利權）人: 布茨公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;A61K31/44;//;220033300)
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 楊九昌

本發明涉及制備在心血管疾病的治療中具有治療作用的新的噻吩并吡啶酮的方法。

本發明提供制備如式Ⅰ所示的新的7（4H）-噻吩并〔3.2-b〕吡啶酮的方法，式Ⅰ為：

其中R是低級烷基，R₁是氫，低級烷基，低級烷氧基，鹵素，三氟甲基，或者是由一個或兩個選自鹵素，低級烷基，低級烷氧基和三氟甲基等取代基任選地取代的苯基。

術語“低級”意指含有1至4個碳原子的基團。上述的基團中的任何烷基鏈可以是直鏈的，也可以是支鏈的。術語“鹵素”較好是指氟、氯或溴。

取代基R是甲基，乙基，正或異丙基，或正，仲，異或叔丁基。特別好的取代基是甲基。

在式Ⅰ中，R₁是氫;低級烷基，例如甲基或乙基;低級烷氧基，例如甲氧基或乙氧基鹵素，例如氯或氟;三氟甲基;或由一個或兩個選自低級烷基（如甲基），低級烷氧基（如甲氧基），三氟甲基，鹵素（如氯）的取代基任選地取代的苯基。在苯環上任選的取代基較好的是在鄰位或對位，鄰位取代的效果更佳。R₁最好是氫，低級烷基，低級烷氧基，鹵素或苯基。

式Ⅰ的化合物中較為實用的化合物如下：其中R是甲基，R₁是氫，甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氯、氟或苯基。當R₁是取代基時，它可以在噻吩并吡啶酮母核的2-位或3-位最好是在2-位。

在特別好的式Ⅰ的化合物中，R是甲基，R₁是氫，2-甲基，2-氯，2-苯基或3-乙氧基，特別好的是氫。本發明的優選化合物為4-甲基-7-氧代-4，7-二氫噻吩并〔3，2-b〕-吡啶-6-甲酰胺。

式Ⅰ的化合物可以以無水或水合的形式存在。例如：4-甲基-7-氧代-4，7-二氫噻吩并〔3，2-b〕-吡啶-6-甲酰胺形成一種單水合物。

我們發現，式Ⅰ的化合物具有有價值的抗高血壓作用。給高血壓型哺乳動物服用該化合物后，該化合物呈現降血壓作用。

如同下文所述，術語“活性化合物”意指通式Ⅰ的噻吩并吡啶酮。用于治療用途時，活性化合物可以以口服，腸道，腸道外，或局部途徑給藥，最好是以口服形式給藥。因此，治療配方可以采用適于口服，直腸，腸道外或局部給藥的任何已知的藥物配方。適用于這種配方的藥物上可以接受的載體為藥劑學工業中所熟知的那些載體。配方中活性化合物的含量（重量）以0.1-90%為宜。本發明的配方一般制成單位劑量劑型。

適用于口服給藥的配方為優選配方，即適于這種給藥途徑的已知劑型，例如：片劑，膠囊，糖漿，水性或油性懸浮液。

通過在標準的實驗室動物身上進行試驗，已證實了通式Ⅰ的化合物的治療作用。這種試驗包括;例如，給自發性高血壓的大鼠品系服用該化合物。因此，式Ⅰ的化合物可用于降低高血壓型哺乳動物的血壓。

對于哺乳動物，包括人，內服給藥的適宜劑量范圍一般在0.1-25毫克/公斤/天之間，較常用的為0.5-10毫克/公斤/天，一次或分次給藥均可。對于腸道外給藥，適宜的劑量范圍為0.01-5.0毫克/公斤/天，特別是0.05-2.5毫克/公斤/天。最好是口服給藥。

由于式Ⅰ的化合物具有對小動脈和靜脈血管壁的擴張作用的血管舒張作用。因此，這些化合物被指定用于治療哺乳動物（包括人）之心力衰竭。適宜的劑量如前所述。

用氨與由式Ⅱ的酸得到的酰化劑反應可制得式Ⅰ的化合物，式Ⅱ如下：

其中R和R₁定義如前述。

適宜的酰化劑包括從式Ⅱ的化合物得到的酯，如像甲酯或乙酯這樣的低級烷基酯;酸酐;與其他酸（如：乙氧基甲酸）生成的混合酸酐;酰鹵（如：酰氯）。依據反應條件，可將氨以氣體的形式直接通入由式Ⅱ的酸制得的酰化劑與適宜的溶劑形成的溶液中，或使用氨在適宜的溶劑中所形成的溶液，適宜的溶劑包括：水或醇（如乙醇）。使用與本領域所熟知的制備酰胺工藝的類似方法，也可進行本反應，如：在加壓下于密封容器中進行。

因此，適宜的酰化劑包括式ⅡA的酯，式ⅡA如下：

其中R和R₁定義如前述，A為低級烷基。

式Ⅱ和式ⅡA的某些化合物（其中R和R₁的定義如前）為新化合物。

用本領域所熟知的方法從式Ⅱ酸可制得由式Ⅱ酸衍生的酰化劑，如：式Ⅱ酸與亞硫酰氯反應得到相應的酰氯。