[其他]新的肽酶抑制劑

無效

• 申請號: 88100378
• 申請日: 1988-01-16
• 公開（公告）號: CN88100378A
• 公開（公告）日: 1988-10-05
• 發明（設計）人: 丹尼爾·斯克林;米歇爾·瓊
• 申請（專利權）人: 默里爾多藥物公司
• 主分類號: C07C103/72
• 分類號: C07C103/72;C07C123/00;C07C125/06;C07C129/08;C07K5/00;C07K7/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 顧柏棣

1、一種制備下式化合物

及其水合物，電子等排物或藥理上可接受的鹽的方法，在該式中：

R₁是氫，選自K組的氨基保護基，α-氨基酸或由許多α-氨基酸結構單元所組成的肽，每種所述的α-氨基酸或肽任意帶有一個最好選自K組的氨基保護基，

R₂是負責把抑制劑引向酶的活性位點的α-氨基酸結構單元的特異特性“R基”側鏈，

R₃是H，C_1-6直鏈或支鏈烷基，苯基，芐基，環己基，環己基甲基或2-吡啶基甲基，或是肽酶底物類似物的α-氨基酸結構單元的R-基殘基，

n是1～10的整數

Ra是肽酶底物類似物的，α氨基酸結構單元的特異特性“R-基”側鏈，或是，當與倒酰胺部分連接時形成2-氧代吡咯烷的亞乙基部分，

Rb是H，C_1-6直鏈或支鏈烷基，或是當其與X的CH部分連接時形成2-氧代吡咯烷的亞乙基部分，

X是H，CH，OR₇或R₇，R₇是C_1-6直鏈或支鏈烷基，苯基，芐基，環己基，環己基甲基或2-吡啶基甲基，條件是當X不是CH時，Ra和Q缺失，

Q是H，C_1-10烷基或芳烷基，COR₅Y，或COY，R₅是α-氨基酸R-基或由α-氨基酸結構單元組成的肽，

Y是NHR₄或OR₄，R₄是H，C_1-6直鏈或支鏈烷基，苯基，芐基，環己基，環己基甲基或2-吡啶基甲基，其中所述的α-氨基酸和肽部分是選自A，B，C，D，E，F，G和J各組的結構單元，

K是終端氨基保護基，這些小組的成員是

A組：Lys和Arg

B組：Ser，Thr，Gln，Asn，Cys，His和N-甲基衍生物

D組：Pro，Ind

E組：Ala，Leu，Ile，Val，n-Val，Met，n-Len和N-甲基衍生物

F組：Phe，Tyr，O-甲基酪氨酸，Trp，Nal(1)和N-甲基衍生物

G組：Gly，Sar

J：

ψ代表苯基(應該了解J1-4的鍵總是與氨基酸連接)，

K組：乙酰基(Ac)，琥珀酰基(Suc)，苯甲酰基(Bz)，叔-丁氧基羰基(Boc)，苯甲酰基(CBZ)，甲苯磺酰基(Ts)，丹酰基(DNS)，異戊酰基(Iva)，甲氧基琥珀酰基(Me O Suc)，1-金剛烷基磺酰基(Ad SO₂)，1-金剛烷基乙酰基(Ad Ac)，2-羥基苯甲酰基(2-CBZ)，苯基乙酰基(共芐基)，叔-丁基乙酰基(Tba)和雙[(1-萘基)甲基]乙酰基(BNMA)和在功能上是等價的其它終端氨基保護基，

該方法包括依照下列(a)，(b)，(c)或(d)的氧化步驟使下式化合物氧化：

(a)通過使大約2～6當量的二甲基亞砜與大約1～3當量的(CF₂CO₂)O或(COCl)₂反應制備一種锍加合物；將所述反應物溶于惰性溶劑中，在無水條件下進行，溫度范圍約為-80℃～-50℃，使所述锍加合物與大約1當量式Ⅱ的醇接觸，將所述醇溶于惰性溶劑或最少量的二甲基亞砜中，使反應物在大約-50℃下反應10-30分鐘左右，并通過加入大約3-10當量的叔胺完成反應；

(b)在0℃～50℃，有冰醋酸存在條件下，使反應物在粉狀脫水分子篩中接觸在一起而使式Ⅱ的醇與重鉻酸吡啶鎓反應；

(c)使式Ⅱ的醇與大約1～5當量的三氧化鉻-吡啶絡合物反應，所述絡合物是在惰性氣氛下采用無水條件，在惰性溶劑中形成的，所述的醇的反應在三氧化鉻-吡啶絡合物-反應混合物中進行大約1-15小時；

(d)使式Ⅱ的醇與1，1，1-三乙酸基-2，1-苯甲酸碘咯-3(3H)-酮相反應，所述反應在無水條件下在惰性氣氛下，在惰性溶劑中進行大約1～48小時，緊接著反應a，b，c，d是任選一種方法脫去氨基保護基。