[其他]芳香基哌嗪基-亞烷基苯基-雜環(huán)化合物

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 88100986
• 申請(qǐng)日: 1988-02-15
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN88100986A
• 公開(kāi)（公告）日: 1988-09-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 約翰·亞當(dāng)斯·洛
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 美國(guó)輝瑞有限公司
• 主分類號(hào): C07D277/38
• 分類號(hào): C07D277/38;C07D277/34;C07D77/22;C07D417/12;A61K31/495
• 代理公司: 中國(guó)專利代理有限公司
• 代理人: 王巍

本發(fā)明涉及芳香基哌嗪基-亞烷基苯基-對(duì)-雜環(huán)化合物及其藥物上可以接受的酸加成鹽，以及含有這些化合物的藥用組合物及其使用方法。

美國(guó)專利2，927，924和3，170，926介紹了芳香基哌嗪基-乙基苯基化合物以及這些化合物在治療精神病中的應(yīng)用。這些先有技術(shù)化合物是在苯基上有取代的化合物，但從未公開(kāi)過(guò)其雜環(huán)取代化合物。

本發(fā)明化合物是如下式所示的芳香基哌嗪基-亞烷苯基-對(duì)-雜環(huán)化合物或其藥物上可以接受的酸加成鹽：

式是：Ar是苯基或3-三氟甲基苯基;3-氰基吡啶基;萘基，或者是5或6元芳香雜環(huán)，該雜環(huán)含有一個(gè)氮，氧或硫，或兩個(gè)氮，其中之一可用氧或硫代替，或者所說(shuō)雜環(huán)是苯并雜環(huán);上述各基團(tuán)可任意地由一個(gè)氟，氯或三氟甲基取代;n是2，3或4;R是氫或C₁-C₃烷基;X是氮，氧或硫，Z-Y是C-H，C-OH，C-SH，C-NH₂，C-（C₁-C₃）烷基，C-（C₁-C₃）烷氨基，或氮，其前提是：如果Z-Y是氮，則X不能是氧。

本發(fā)明的具體化合物是式中n為3，Ar為苯并異噻唑的化合物。

本發(fā)明的優(yōu)選化合物是式中n為2，R為氫的化合物，和式中n為2或4，Ar為萘基、苯并5-或6-元芳香雜環(huán)（如：苯并異噻唑基）或其中在苯環(huán)上由一個(gè)氟、氯或三氟甲基取代的苯并5-或6-元芳香雜環(huán)化合物。

其他優(yōu)選化合物是式中X是S，Y是氨基的化合物。

具體的優(yōu)選化合物是：

4-（4-（2-（4-（1-萘基）哌嗪基）乙基）萘苯）-2-氨基噻唑

4-（4-（2-（4-（3-三氟甲基苯基）哌嗪基）乙基）苯基）-2-氨基噻唑

4-（4-（2-（4-（1-萘基）哌嗪基）乙基）苯基）-2-氨基-5-甲基噻唑

4-（4-（2-（4-（3-三氟甲基苯基）哌嗪基）乙基）苯基）-2-氨基-5-甲基噻唑

4-（4-（2-（4-（1-萘基）哌嗪基）乙基）苯基）-噻唑-2-酮

4-（4-（2-（4-（3-三氟甲基苯基）哌嗪基）乙基）苯基）噻唑-2-酮

4-（4-（2-（4-（3-苯并異噻唑基）哌嗪基）乙基）苯基）-噻唑-2-酮

4-（4-（4-（4-（3-苯并異噻唑基）哌嗪基）丁基）苯基）-2-氨基噻唑

4-（4-（2-（4-（3-苯并異噻唑基）哌嗪基）乙基）苯基）-2-甲基噻唑

4-（4-（4-（4-（3-苯并異噻唑基）哌嗪基）丁基）苯基）-2-甲基噻唑

4-（4-（4-（4-（3-苯并異噻唑基）哌嗪基）丁基）苯基）-噻唑-2-酮

4-（4-（2-（3-（4-苯并異噻唑基）哌嗪基）乙基）苯基）-噻二唑

4-（4-（4-（4-（3-苯并異噻唑基）哌嗪基）丁基）苯基）-噻二唑

本發(fā)明還涉及包括式Ⅰ化合物和藥物上可以接受的載體或稀釋劑的藥用組合物。就優(yōu)選組合物而言，其中包括式Ⅰ化合物是前述某一優(yōu)選化合物或某一具體的優(yōu)選化合物。

本發(fā)明還包括一種治療精神病的方法，即給需要治療的精神病患者服用有效量的式Ⅰ化合物。優(yōu)選的治療方法就是服用上述某一優(yōu)選的化合物或某一具體的優(yōu)選化合物。

用于限定R或Y的術(shù)語(yǔ)“（C₁-C₃）烷基”意指甲基，乙基，丙基或異丙基。

含有一個(gè)氮，氧或硫，或兩個(gè)氮（其中之一可由氧或硫代替）的五或六元芳香雜環(huán)包括呋喃基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，異噻唑基，吡啶基，嘧啶基。雜環(huán)中的取代基可處于任何位置，如：在5-氟嘧啶基的5-位。

上述雜環(huán)可以以其相鄰的兩個(gè)碳原子與苯駢合。這種苯駢雜環(huán)基團(tuán)的具體實(shí)例有：喹啉基，喹唑啉基，苯并噁唑基，苯駢咪唑基，苯并噻唑基，苯并異噻唑基。

在萘基或苯并雜環(huán)基上的單氟，氯或三氟甲基取代發(fā)生于與哌嗪基不相連的環(huán)上。這種取代了的基團(tuán)的實(shí)例有6-氟萘基。該苯并雜環(huán)基團(tuán)可以以其雜環(huán)苯并環(huán)的任何位置與哌嗪基相連接，例如，可以由8-喹啉基取代哌嗪基。

當(dāng)Z-Y不是氮時(shí)，式Ⅰ中結(jié)構(gòu)式如下的雜環(huán)基團(tuán)：

如果X是氮，則是咪唑基，如果X是硫，則是噻唑基，如果X是氧，則是噁唑基。當(dāng)Z-Y是氮，X是硫時(shí)，上述雜環(huán)基團(tuán)則是噻二唑基;當(dāng)Z-Y是氮，X是氮時(shí)，那么上述雜環(huán)基團(tuán)則是三唑基。

通過(guò)式Ⅱ哌嗪與式Ⅲ化合物的下列反應(yīng)可制得式Ⅰ化合物：