[其他]新的1-烷基取代苯并咪唑衍生物的制備方法

無效

• 申請號: 88101286
• 申請日: 1988-03-09
• 公開（公告）號: CN88101286A
• 公開（公告）日: 1988-09-28
• 發明（設計）人: 弗朗斯·愛德華·詹森;加斯東·斯塔尼斯拉斯·馬塞拉·迪爾斯;約瑟夫·里奧;吉斯蘭納斯·托理曼斯;弗朗索瓦·瑪麗亞·佐曼
• 申請（專利權）人: 詹森藥業有限公司
• 主分類號: C07D401/06
• 分類號: C07D401/06;C07D401/12;C07D471/04;C07D487/04;C07D519/00;A61K31/44;A61K31/505
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 羅才希

1、一種制備式(Ⅰ)化合物及其藥學上可以接受的鹽或其立體化學異構體的方法，式(Ⅰ)為：

式中：-A¹=A²-A³=A⁴-為下列結構的二價殘基：

-CH=CH-CH=CH-??(a-1)，

-N=CH-CH=CH-???(a-2)，

-CH=N-CH=CH-????(a-3)，

-CH=CH-N=CH=????(a-4)，

-CH=CH-CH=N-????(a-5)，

-N=CH-N=CH-?????(a-6)，或

-CH=N-CH=N-??????(a-7)，

上述基(a-1)～(a-7)中，彼此不同的一個或兩個氫原子可由下列基團取代：鹵素，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，三氟甲基或羥基，

R¹是氫，任意地由Ar²取代的C_2-6鏈烯基，C_3-6炔基，Ar¹，或者是任意地由下列基團取代的C_1-6烷基，這是基團包括：Ar¹，羥基，C_1-6烷氧基，羧基，C_1-6烷氧基羰基，Ar²-氧基羰基或Ar-C_1-6烷氧基羰基，

G是O，S或NR²，

該R²是氫，C_1-6烷基，C_1-6烷基羰基，C_1-6烷氧基羰基或Ar²-C_1-6烷基，

B是NR³，CH₂，O，S，SO，或SO₂，

該R³是氫，C_1-6烷基，C_3-6環烷基，C_1-6烷基羰基，C_1-6烷氧基羰基或Ar³-C_1-6烷基，

R是氫或C_1-6烷基，

n是0，1或2，

L是氫，由Ar²，C_1-12烷基任意取代的C_1-6烷基羰基，C_1-6烷基磺酰基，C_1-6烷氧基羰基，Ar²-C_1-6烷氧基羰基，Ar²-羰基，Ar²-磺酰基，C_3-6環烷基，C_2-6鏈烯基，和下式所示的基團：

-Alk-R⁴(b-1)

-Alk-Y-R⁵(b-2)

(b-3)，或

-CH₂-CHOH-CH₂-O-R⁷(b-4)，其中

R⁴年Ar²，Het，氰基，異氰酸基，硫代異氰酸基，Ar²-磺酰基或鹵素，

R⁵是氫，Ar²，Het或任意地鹵素，Ar²，或Het取代的C_1-6烷基，

R⁶是氫，Ar²，Het或任意地由鹵素，Ar²或Het取代的C_1-6烷基，

R⁷是Ar²或萘基，

Y是O，S，NR⁸，

該R⁸是氫，C_1-6烷基，C_1-6烷基羰基，或Ar²-羰基，

Z¹和Z²分別是O，S，NR⁹或者是一直接連接鍵，該R⁹是氫或C_1-6烷基，

X是O，S或NR¹⁰；該R¹⁰為氫，C_1-6烷基或氰基，

每個AlK分別為C_1-6亞烷基，

Het是含1至4個雜原子的5元或6元雜環，所說雜原子選自氧硫，氮，其前提是所含氧或硫的數目不得大于2，所說5元或6元雜環可以任意地與同樣含1，2，3或4個雜原子的5元或6元雜環并合，后者的雜原子選自氧，硫，氮，其前提同樣是該雜環所含氧或硫的數目不得大于2，并且，所說Het為雙環系統時，該雙環可以任意地由多至6個的取代基取代，而所說Het為單環時，該單環可以任意地由多至3個取代基取代，所說Het的取代基選自：式=X二價基，鹵素，異氰酸基，硫代

異氰酸基，硝基，式-A基，式-Y-A基，或式-Z¹-C(=X)-Z²-A基，其中=X各自與前文限定的X含意相同，并且X是氫，Ar²或任意地由Ar²，C_1-6烷氧基，Ar²-O，羥基，或C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基，而Y，Z¹，Z²各自與前文限定的Y，Z¹，Z²的含意相同，其前提是：(i)當在-Y-A基中，A為氫時，Y不能是直接連接鏈，或(ii)當在-Z¹-C(=X)-Z²-A中A是氫，并且Z¹是NR⁹，O或S時，Z²不能是O或S，

Ar¹選自：由1，2或3個取代基任意取代的苯基，這些取代基分別選自囟素，羥基，硝基，氰基，三氟甲基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷硫基，巰基，氨基，單一和二-(C_1-6烷基)氨基，羧基，C_1-6烷氧基羰基，C_1-6烷基羰基，噻吩基，鹵代噻吩基，呋喃基，C_1-6烷基取代的呋喃基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，任意地由C_1-6烷基取代的噻唑基和咪唑基，和

Ar²選自多至3個取代基任意取代的苯基，這些取代基分別選自：囟素，羥基，硝基，氰基，三氟甲基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷硫基，巰基，氨基，單一和二-(C_1-6烷基)氨基，羧基，C_1-6烷氧基羰基，C_1-6烷基羰基，

該方法的特征在于：

I.式(II)哌啶，吡咯烷或六氫－1H-吖庚因在反應惰性介質中與式(III)芳二胺反應，該反應過程中在某些情況下通過形成式(II-a)中間體，后者既可以就地環合，也可以經過分離，純制后再環合，得到所需要的式(I)化合物，式(II)為：

式中X³是O，S或NH，W是反應活性離去基團，式(III)為：

其中R¹，G，-A¹=A²-A³-A⁴-的定義如前所述，式(II-a)為：

其中L，R，B，G，-A²=A²-A³=A⁴-的定義如前所述，

II.在反應惰性溶劑中，如有必要如入還原劑，式(IV)哌啶，吡咯烷或六氫－1H-吖庚因與式(V)中間體反應，式(IV)為：

其中L，R的定義如前所述，式(V)為：

式中：

i)E¹是式-B-M基，其中M是氫或堿金屬或堿土金屬，而E²是式-W基，或

ii)E¹是式-W¹基，E²是式M-B-基，或

iii)E¹是式-CH₂-W¹基，E²是式-M基，由此制備下列式(I-a)化合物：

iv)E¹是式-M基，E²是式-CH₂-W¹基，由此制得式(I-a)化合物，或

v)E¹是式=O基，E²是式R³-NH-基，由此制得下列式(I-b)化合物：

式(I-a)和(I-b)中，L，R，G，R¹，-A¹=A²-A³=A⁴-的定義如前所述，或

III.在反應惰性溶劑中，式(VII)中間體與鹵代烷，金屬氧化物或金屬鹽環化脫硫，式(VII)為：

該中間體原由式(VI)異硫氰化物與式(III)二胺縮合而得，式(VI)為：

是中L，R，n的定義如前所述，

IV.在反應惰性介質中，用式中W¹為反應活性離去基團的式(X)試劑將式(VIII)中間體N－烷化，式(VIII)為：

式(IX)為：W¹-AlK-G=R¹(IX)

并且L，R，n，B，-A¹-A²-A³=A⁴-定義如前所述，

V.a)在反應惰性介質中，用式L¹-W¹(X)試劑，將式H-D(I-d)化合物N－烷化，由此制得式L¹-D(I-c)化合物，其中L¹是前文字義的L，其前提是它不能是氫，

b)在反應惰性溶劑中，用式L²=O酮或醛將式H-D(I-d)化合物還原N－烷化，由此制得式L²-H-D-(I-c-l)化合物，所說L²=O是式L²H₂中兩個成對的氫原子被=O取代了的中間體，式L²H-D中，L²包括C_3-6環亞烷基，C_1-2亞烷基，R⁴-C_1-6亞烷基，R⁵-Y-C_1-6亞烷基，R⁶-Z²-C(=X)-Z¹-C_1-6亞烷基在內的雙取代二價基，

c)在反應惰性溶劑中，用式中R^5-a是Ar²或Het或式R^5-a-W¹(XII)中間體將式H-Y-AlK(I-c-3)烷化，由此制得式R^5-a-Y-AlK-D(I-c-2)化合物，

d)在反應惰性溶劑中，用式W¹-AlK-D(I-c-4)化合物將式中R^5-a是Ar²或Het的式R^5-a-Y-H(XIII)中間體烷化，由此制得化(I-c-2)化合物，

e)在反應惰性溶劑中，由式X=C=N-AlK-D(I-c-6)化合物與式R⁶-Z^2-a-H(XIV)試劑反應，式中Z^2-a定義與前述Z²含意相同，其前提為它不能是直接連接鏈，由此制得了式R⁶-Z^2-a-C(=X)-NH-AlK-D(I-c-5)化合物，

f)在反應惰性溶劑中，由式R⁶-N=C=X=X(XV)異氰酸酯或硫代異氰酸酯與式H-N^1-a-AlK-D(I-c-8)化合物反應，式中Z^1-a定義與前述Z^1-a定義相同，其前提為它不能是直接連接鍵，由此制得式R⁶-NH-C(=X)-Z^1-a-AlK-D(I-c-7)化合物，

g)在反應惰性溶劑中，由式R⁶-(C=X)-OH(XVI)試劑與(I-c-8)反應，(如有必要將(XIV)中的-OH轉化成反應活性離去基團)，或者在能形成酯或酰胺的試劑存在下，(XVI)與(I-c-8)反應，由此制得式化合物R⁶-C(=X)-Z^1-a-AlK-D(I-c-9)化合物，

h)在反應惰性溶劑中，由式L³-C_2-6亞烯基-H(XVII)亞烯基與式(I-d)化合物反應，式中L³是Ar²，Het，Ar²-磺酰基或是式R⁶-Z²-C(=X)-基，由此制得式L³-C_2-6亞烷基-D(I-c-10)，

i)在反應惰性溶劑中，由式試劑與式(I-d)化合物反應，其中R²⁵是氫或R⁷-O-CH₂-基，由此制得式R²⁵-CH(OH)-CH₂-D(I-c-11)化合物，或

j)在惰性反應溶劑中，式(I-c-13)化合物與鹵代烷，金屬氧化物或金屬鹽反應，環化脫硫，由此制得式(I-c-12)化合物，式(I-c-13)為：

式(I-c-12)為：

式中G⁵和R²²定義如前所述，

其中D代表下式基團：

式中-A¹=A²-A³=A⁴-，B，G，R，R¹，n的定義如前所述，或者按先有技術基團轉化方法將式(I)化合物彼此轉化，并且如有必要，通過用適宜的酸處理，將式(I)化合物轉換成具有治療作用的非毒性酸加成鹽，或反之，用適宜的堿處理，將該酸加成鹽轉化成其游離堿，和/或制備其立體化學異構體。