[其他]化學(xué)-放射-免疫-結(jié)合物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 88102026
• 申請日: 1988-03-11
• 公開（公告）號: CN88102026A
• 公開（公告）日: 1988-09-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 約瑟夫·A·辛庫勒;多納爾得·J·布什包姆
• 申請（專利權(quán)）人: 密歇根大學(xué)
• 主分類號: A61K43/00
• 分類號: A61K43/00;A61K49/02
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進委員會專利代理部
• 代理人: 李瑛

本發(fā)明涉及用于診斷和治療癌癥、愛滋病及其他疾病的抗體結(jié)合物。更具體地說，本發(fā)明涉及一種包含化學(xué)治療劑、放射性核素和抗體的結(jié)合物，其中抗體可用于監(jiān)測結(jié)合物在體內(nèi)的藥物動力學(xué)和治療效果。

使用放射性核素及具有胞毒效應(yīng)的化學(xué)治療劑治療腫瘤和其他病理狀態(tài)是人們早已熟知的。最近，已廣泛使用抗體來對抗包括癌細胞在內(nèi)的各種靶抗原。特別是單克隆抗體可提供一種高度特異性，其可更有利于破壞癌細胞，同時減少了對正常細胞的損傷。

將抗體與放射性核素結(jié)合在專利文獻已有報導(dǎo)。Gansow等人在美國專利4472509號（申請日1984年9月18日）中公開了結(jié)合有單克隆抗體的金屬螯合物。螯合的金屬可以是發(fā)射α、β或γ射線的金屬，並指明該結(jié)合物可用于診斷和治療目的。Langone在美國專利4430318號（申請日1984年2月7日）中介紹了一種制備有高特異性和高功能活性之¹²⁵I標記的蛋白A的方法。涉及放射性標記抗體的其他專利包括Goldenberg的美國專利4331647號（申請日1982年5月25日）、4348376號（申請日1982年9月7日）、4361544號（申請日1982年11月30日）、4444744號（申請日1984年4月24日）、4460559號（申請日1984年7月17日）及4460561號（申請日1984年7月17日）。Burchiel等人在美國專利4311688號（申請日1982年1月19日）、Hansen等人在美國專利3927193號（申請日1975年12月16日）中還公開其他的放射性標記抗體。

放射性核素和某些胞毒性化學(xué)制劑的復(fù)合物也已在專利文獻中公開過。如Hou在美國專利4620971號（申請日1986年11月4日）中公開了一種可作為放射性藥劑用于臨床的銦-博萊霉素復(fù)合物。Wong在美國專利4485086號（申請日1984年11月27日）中公開了一種用¹¹¹In和¹¹³In放射標記葉啉化合物的方法。上述專利均列為本說明書參考文獻。

盡管目前已取得了上述進展，但仍要求有在破壞惡性細胞方面表現(xiàn)更大選擇性或特異性、而對正常組織降低了損傷程度的治療劑。同時還需要能有效地對抗那些增強了照射抗性但沒有增強化學(xué)治療抗性之細胞的改良的治療劑，以及能有效地對抗那些增強了化學(xué)治療抗性但沒有增強照射抗性之細胞的改良的治療劑。

業(yè)已發(fā)現(xiàn)有可能制備出改善了治療效果的抗體、放射性核素與化學(xué)治療劑的復(fù)合物或結(jié)合物。本發(fā)明即提供了這樣一種化學(xué)-放射-免疫-結(jié)合物。其中放射活性成分是用于加強結(jié)合物中化學(xué)治療劑的治療效果，但有些情況下，它亦可用于監(jiān)測結(jié)合物在體內(nèi)的分布。可由下列描述進一步了解本發(fā)明的內(nèi)容。

本發(fā)明的化學(xué)-放射-免疫-結(jié)合物包括由化學(xué)治療劑、放射性核素和抗體組成的結(jié)合物。其中化學(xué)治療劑最好是抗腫瘤抗生素、卟啉及有關(guān)化合物、長春花生物堿、抗腫瘤烷化劑和葉酸類似物（抗葉酸劑），抗體則最好是單克隆的。為了使結(jié)合物達到最大治療效果，放射性核素最好是β或α射線發(fā)射源。

本發(fā)明總地涉及一種化學(xué)-放射-免疫-結(jié)合物。“化學(xué)”組分即化學(xué)治療劑。所謂化學(xué)治療劑是指可在臨床上用于抗實體瘤、白血病、病毒感染及各種惡性和病理狀態(tài)的、低分子量（即低于10，000）化學(xué)治療劑。本發(fā)明的化學(xué)治療劑最好選自以下各類藥物，包括抗腫瘤抗生素、卟啉及相關(guān)化合物、長春花生物堿、抗腫瘤烷化劑和抗葉酸劑。更具體地說，化學(xué)治療劑是選自一組包括正定霉素、阿霉素、氨甲喋呤、白血寧、長春堿、長春花堿酰胺、博來霉素、硫酸博來霉素、血卟啉衍生物、二血卟啉醚、絲裂霉素、光神霉素和瘤可寧者。這些及其他一些適用的化學(xué)治療劑都是本領(lǐng)域已知的，而且是目前臨床上使用並可在市場上購得的。

在本發(fā)明的實施方案中，可以將其他一些治療劑接在抗體上，並使之結(jié)合一種放射性核素以形成治療劑-放射性-免疫結(jié)合物。可根據(jù)被治療疾病的性質(zhì)來選擇所用的治療劑，如可根據(jù)體內(nèi)靶細胞的類型選用治療劑。可使用的治療劑除上述化學(xué)治療藥物外，還有生物學(xué)反應(yīng)修飾劑、毒素及其片段等。本發(fā)明所提供的結(jié)合物均包含一種抗體、至少一種治療劑和至少一種放射性核素。