[其他]4-脫甲氧基-4-氨基蒽環類的制備方法

無效

• 申請號: 88102182
• 申請日: 1988-04-20
• 公開（公告）號: CN88102182A
• 公開（公告）日: 1988-12-28
• 發明（設計）人: 米歇爾·卡魯索;安東尼諾·薩拉托;弗朗西斯科·安吉盧西;費德里科·阿卡莫尼
• 申請（專利權）人: 法米塔利亞·卡洛·埃巴公司
• 主分類號: C07H15/252
• 分類號: C07H15/252;A61K31/70
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 唐躍

本發明是關于蒽環苷類、它們的制備方法、含有它們的藥用組合物以及用于制備蒽環苷類的中間體。

本發明提供具有通式（Ⅰ）的蒽環苷類及其可作藥用的與酸形成的鹽，

其中R₁代表氫原子或羥基;R₂和R₃中的一個代表氫原子，另一個代表氫原子或羥基。較好的鹽為鹽酸鹽。式（Ⅰ）化合物可以列出如下：

Ia：R₁＝R₃＝H;R₂＝OH

4-脫甲氧基-4-氨基正定霉素

Ib：R₁＝R₂＝OH;R₃＝H

4-脫甲氧基-4-氨基阿霉素

Ic：R₁＝R₂＝H;R₃＝OH

4-脫甲氧基-4-氨基-4′-表-正定霉素

Id：R₁＝R₃＝OH;R₂＝H

4-脫甲氧基-4-氨基-4′-表-阿霉素

Ie：R₁＝R₂＝R₃＝H

4-脫甲氧基-4-氨基-4′-脫氧正定霉素

If：R₁＝OH;R₂＝R₃＝H

4-脫甲氧基-4-氨基-4′-脫氧阿霉素

式（Ⅰ）的苷類及其可作藥用的與酸形成的鹽可以用下述方法制備，該方法包括：

（ⅰ）使正定霉素酮（daunomycionone）衍生物（式Ⅱ）的受保護衍生物與受保護的鹵代糖（式Ⅲ）反應，并且從所得產物中脫去保護基，得到例如其中R₁為氫的式（Ⅰ）蒽環苷，

式Ⅱ中，4-氨基被保護，

式Ⅲ中，R^′₂和R^′₃中的一個代表氫原子，另一個代表氫原子或受保護的羥基;3-氨基被保護;Hal代表鹵原子;

（ⅱ）如果需要，可以將上述式（Ⅰ）苷轉變成它的可作藥用的鹽;

（ⅲ）如果需要，可以使上述式（Ⅰ）苷或其可作藥用的鹽溴化，并將所得14-溴衍生物水解，以便生成相應的式（Ⅰ）苷（其中R₁為羥基）;

（ⅳ）如果需要，可以將上述式（Ⅰ）苷（其中R₁為羥基）轉變成它的可作藥用的鹽。

在步驟（ⅰ）中，正定霉素酮（daunomycinone）衍生物（式Ⅱ）的受保護衍生物最好是4-脫甲氧基-4-N-三氟乙酰氨基正定霉素酮。受保護的囟代糖最好為式（Ⅳ）受保護的鹵代糖，

其中R^″₂和R^″₃中的一個代表氫原子，另一個代表氫原子或三氟乙酰氧基;Hal的定義同上。Hal最好為氯原子。

4-脫甲氧基-4-N-三氟乙酰氨基正定霉素酮與受保護的鹵代糖（Ⅳ）的縮合反應可以在三氟甲磺酸銀存在下進行。可以應用US-A-4107423中所述的方法，得到（7S，9S）-O-三氟乙酰基保護的α-苷衍生物。將4-脫甲氧基-4-N-三氟乙酰氨基正定霉素酮溶于無水二氯甲烷中，并于5～10℃進行反應。用弱堿處理，可以除去N-保護的三氟乙酰基。

R₁為氫的式（Ⅰ）蒽環苷可以按步驟（ⅱ）以其鹽酸鹽形式分離出。接著按US-A-4067969所述方法處理生成的4-脫甲氧基-4-氨基正定霉素衍生物，得到步驟（ⅲ）所述相應的4-脫甲氧基-4-氨基阿霉素。可用甲酸鈉進行水解。在步驟（ⅳ）中，生成的R₁為羥基的式（Ⅰ）蒽環苷最好以其鹽酸鹽的形式把它分離出來。

正定霉素酮衍生物（式Ⅱ）及其受保護的衍生物（其中4-氨基被保護）也是本發明的內容。這些化合物可以按下述方法制備，該方法包括：

（a）通過氫解除去式（Ⅴ）洋紅霉素酮（Carminomycinone）的7α-羥基;

（b）在N，N-二異丙基乙胺和催化量的4-二甲氨基吡啶存在下，使生成的4-脫甲氧基-7-脫氧正定霉素酮（式Ⅵ）與4-氟苯磺酰氯反應;

（c）使生成的4-脫甲氧基-4-O-[4-氟苯磺酰基]-7-脫氧正定霉素酮（式Ⅶ）與芐胺反應;