[其他]非對映的5R、6S、-6-(1R-羥乙基)-2、(順式-1-氧-3-硫雜環戊烷基硫)-2-青霉烯-3-羧酸

無效

• 申請號: 88102863
• 申請日: 1988-05-10
• 公開（公告）號: CN88102863A
• 公開（公告）日: 1988-12-21
• 發明（設計）人: 羅伯特·阿爾弗雷德·福爾克曼
• 申請（專利權）人: 美國輝瑞有限公司
• 主分類號: C07D499/00
• 分類號: C07D499/00;C07D409/12;C07D333/48;C07D303/12
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 王巍

本發明涉及抗菌素化合物-非對映的5R，6S-6-（1R-羥乙基）-2-（順式-1-氧-3-硫雜環戊烷基硫）-2-青霉烯-3-羧酸，即下式（Ⅰ）的2-（1S-氧-3R-硫雜環戊烷基硫）變體和下式（Ⅱ）的2-（1R-氧-3S-硫雜環戊烷硫基）變體，涉及藥物上可接受的鹽和其可體內水解的酯，涉及和用于制備所述非對映異構體的中間體和方法。

Hamanaka的美國專利4，619，924號和歐洲專利申請130，025號公開了作為有效抗菌物質的5R，6S-6-（1R-羥乙基）-2-（順式-1-氧-3-硫雜環戊烷基硫）-2-青霉烯-3-羧酸，這是一類兩種化合物的非對映混合物。雖然通過分析可檢測，可迄今仍未獲得具有給定結構的純的非對映化合物。Volkmann等的歐洲專利申請（預定于1987年5月27日公開，編號為223，397）描述了從外消旋的順式-3-（乙酰硫）硫雜環戊烷-1-氧化物制備所述非對映混合物的改進方法，該方法采用與目前所用的中間體不相類似的混合性非對映中間體。

就現有的旋光活性母體而言，Brow等人已在J.Am.Chem.Soc.，Vol.108，pp.2049～2054（1986）上報導了通過對2，3-二氫噻吩進行不對稱的硼氫化反應，合成（S）-3-羥基硫雜環戊烷〔疏忽地描述為（R）異構體），但實際上其構型與下式（Ⅺ）的（R）-3-羥基硫雜環戊烷的構型相反〕。Jones等人在Can.J.Chem.，Vol.59，pp.1574～1579（1981）上介紹，對外消旋的3-羥基硫雜環戊烷的部分酶氧化，可回收含稍過量（R）異構體的3-羥基硫雜環戊烷。〔下式（ⅩⅢ）、其中R⁹＝CH₃的〕本發明的旋光母體（R）-（2-甲硫酰氧基乙基〕環氧乙烷和〔下式（Ⅹa）、其中R⁸＝CH₃的〕（S）-2-溴-1，4-二（甲磺酰氧基）丁烷均是已知的化合物，均可按Shibata等人在Heterocycles Vol.24，pp.1331～1346（1986）中介紹的方法制備，前者還可根據Boger等人在J.Org.Chem.，Vol.46，pp.1208～1210（1981）上介紹的方法制備。

我們發現了制備非對映青霉烯化合物的方法即絕對立體化學式為（Ⅰ）的5R，6S-6-（1R-羥乙基）-2-（1R-氧-3S-硫雜環戊烷基硫）-3-羧酸鹽和絕對立體化學式的5R，6S-6-（1R-羥乙基）-2-（1R-氧-3S-硫雜環戊烷基硫）-3-羧酸鹽。式Ⅰ和式Ⅱ分別為：

式中R為氫或為在生理條件下可水解酯基;并且當R為氫時，為該化合物的藥物上可以接受的陽離子鹽。

由于所有這些化合物及其若干中間體母體是單一均勻的化合物，因此與先前所報道的這些化合物的非對映混合物相比，可更好地控制該最終產品的質量，這是作為臨床應用的重要因素。根據對經過分離的化合物（Ⅰ）和（Ⅱ）的體外研究，兩者的抗菌活性幾乎完全相同。然而，令人意想不到的是，當其呈新戊酰氧基甲酯形式時，與式（Ⅰ）異構體相比式（Ⅱ）的異構體更易口服吸收;不管將其作為鈉鹽非腸道施用，還是作為新戊酰氧基甲酯口服施用，由于代謝破壞程度下降，異構體（Ⅱ）尿回收的能力實際上兩倍于異構體（Ⅰ）。鑒于上述原因，本發明的純的非對映異構體優于先前的非對映混合物，而式（Ⅱ）異構體最佳。

所述的藥物上可接受的陽離子鹽包括（但不限于）：鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、N，N′-二芐基乙二胺、N-甲基葡萄胺（葡甲胺）和二乙醇胺等鹽。較佳的陽離子鹽類為鉀和鈉的鹽類。

在生理條件下可水解的酯通常稱為“前藥”。在青霉素領域中，這類酯是眾所周知的，一般作為藥物上可接受的鹽。這類酯通常用來增進口服吸收，但總是極易在體內水解成母體酸。更理想的形成酯的基團是這樣一些基團，其中R為：

（5-甲基-1，3-二氧雜環-2-酮-4-基）甲基，

1H-異苯并呋喃-3-酮-1-基，

γ-丁內酯-4-基，

-CHR¹OCOR²，或

-CHR¹OCOOR³，