[其他]新的嘌呤取代的氧雜環(huán)丁烷類化合物

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 88102932
• 申請(qǐng)日: 1988-05-19
• 公開（公告）號(hào): CN88102932A
• 公開（公告）日: 1988-12-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 田信義;長谷川茂;富澤孝行;藤清一;谷京一;藤井昭男;星野洪郎;松原謙一;長幡武光;高橋光俊;西山幸廣
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 日本化藥株式會(huì)社
• 主分類號(hào): C07D473/34
• 分類號(hào): C07D473/34
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利代理部
• 代理人: 李瑛

本發(fā)明涉及具有生理活性（如免疫抑制作用、抗病毒作用等）的新的嘌呤取代的氧雜環(huán)丁烷類化合物（Oxetanocins）。

迄今為止，人們所知的免疫抑制劑包括有烷基化劑、抗代謝物、抗生物素、類固醇、葉酸拮抗物和植物生物堿。另一方面，嘌呤取代的氧雜環(huán)丁烷（Oxetanocin）（OXT-A）已在Journal????of????Antibiotics，Vol.39，No.11，PP.1623-25（1986）和日本專利申請(qǐng)公開No.61-293，992（EP????No.0????182????315）中報(bào)道。

在以往的免疫抑制劑中，據(jù)說類固醇由于具有抗炎作用和淋巴溶解作用而顯示免疫抑制活性。因?yàn)樗鼈兙哂蟹N種的作用，所以它們的應(yīng)用常伴有各種副作用，這已為人們所熟知。人們亦對(duì)所謂胞毒物質(zhì)的其它免疫抑制劑有所了解。因而，需要研制僅對(duì)免疫組織細(xì)胞具有選擇性活性，并且除免疫抑制作用外具有盡可能輕的副反應(yīng)的藥物。

根據(jù)上述觀點(diǎn)，本發(fā)明進(jìn)行了許多研究最終發(fā)現(xiàn)，下列通式（Ⅰ）表示的新的嘌呤取代的氧雜環(huán)丁烷類化合物及其藥理上適合的鹽具有免疫抑制作用和抗病毒作用，

其中R代表由下式表示的基團(tuán)，

基于上述發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明得以完成。

因此，本發(fā)明提供了可以作為藥物的、以上述通式（Ⅰ）表示的新的嘌呤取代的氧雜環(huán)丁烷類化合物和它們藥理上適合的鹽。

此外，本發(fā)明也提供了含有上述化合物作為有效成分的免疫抑制組合物和抗病毒組合物。

本發(fā)明通式（Ⅰ）所代表的化合物的實(shí)例如下：

本發(fā)明中的嘌呤取代的氧雜環(huán)丁烷類化合物可利用微生物學(xué)、化學(xué)和酶學(xué)方法，通過改變嘌呤取代的氧雜環(huán)丁烷類化合物的堿基部分制得。

此外，用下列通式（Ⅱ）表示新的嘌呤取代的氧雜環(huán)丁烷類化合物可以用作為合成2-氨基-OXT-A或OXT-G的中間體

其中Y代表

并且R₁代表氫原子、酰基或有選擇取代的低級(jí)烷基，條件是當(dāng)Y為2，6-二氯嘌呤時(shí)，R₁不是氫。

通式（Ⅱ）化合物的實(shí)例如下：

由通式（Ⅰ）和通式（Ⅱ）表示的本發(fā)明化合物可以與酸形成鹽。就通式（Ⅰ）化合物來說，形成鹽所應(yīng)用的酸，只要是藥理上適合的，可以是任何酸。最適用于本目的的酸有鹽酸、硫酸、磷酸等。就通式（Ⅱ）化合物而言，當(dāng)然可以應(yīng)用藥理上適合的鹽，此外，在需要時(shí)，也可應(yīng)用與其它各種酸形成的鹽。

下面，將對(duì)化合物OXT-X，2-氨基-OXT-A和OXT-G的制備方法作簡(jiǎn)單描述。

（A）化合物OXT-X的制備方法

根據(jù)以上圖示，使具有腺嘌呤堿基的嘌呤取代的氧雜環(huán)丁烷（1）與能使OXT-A氧化成OXT-X的酶反應(yīng)，這種酶不只限于純化酶，例如，可以是能產(chǎn)生酶的微生物培養(yǎng)物或它的反應(yīng)產(chǎn)物（如粗菌絲體和無細(xì)胞提取物），或者是從含有同種酶的動(dòng)物組織（如大白鼠肝均漿）中收集到的物質(zhì)，緩沖溶液的pH值約為6～9，常選用約7到8，溫度約為10℃到70℃，常選用約20℃到50℃，因而，可以根據(jù)以上圖示獲得新的化合物OXT-X。

當(dāng)酶來自于所用的微生物時(shí)，可以應(yīng)用在培養(yǎng)基上培養(yǎng)能產(chǎn)生所述酶的已知微生物而得到的培養(yǎng)物（微生物細(xì)胞）。除此之外，可以應(yīng)用按上述同樣方法經(jīng)丙酮干燥了的微生物細(xì)胞，破碎的微生物細(xì)胞，超聲波處理的微生物細(xì)胞，以及經(jīng)表面活性劑處理、甲苯處理得到的粗酶，或經(jīng)溶菌酶處理的微生物細(xì)胞和在天然或合成的聚合物上不流動(dòng)的微生物細(xì)胞。在這步反應(yīng)中，化合物（2）不需要分離和純化。即反應(yīng)可以從化合物（1）到OXT-X連續(xù)地進(jìn)行。

具體地說，可應(yīng)用下列微生物，例如，

表1

微生物名稱????儲(chǔ)存號(hào)

白黑鏈霉菌^（1）IFO 12738

加利福尼亞鏈霉菌^（1）IFO 12750

Chrestomyceticus鏈霉菌^（1）IFO 13444

subsp.lasaliensis鏈霉菌^（1）ATCC 31180

白色鏈霉菌^（2）ATCC 21838

比基尼鏈霉菌^（1）IFO 13198