[其他]環狀抗凝血肽的制備方法

無效

• 申請號: 88103009
• 申請日: 1988-05-21
• 公開（公告）號: CN88103009A
• 公開（公告）日: 1988-12-21
• 發明（設計）人: 克斯坦安斯凱·約翰·李;奧·西蒙杰·提
• 申請（專利權）人: 默里爾多藥物公司
• 主分類號: C07K7/64
• 分類號: C07K7/64;A61K37/02
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 張元忠

本發明及用作抗凝血劑的新穎的環狀肽。

抗凝血劑在如急性深度靜脈血栓癥，肺栓塞、四肢的急性動脈栓塞、心肌梗塞及播散型血管內凝血的藥理學治療中是有用的治療劑。預防性使用抗凝血劑被確信能防止風濕性或動脈硬化心臟病患者栓塞的復發及防止外科手術中某些血栓栓塞并發癥。也曾指出，在治療冠狀動脈及腦血管病時，使用抗凝血劑。動脈血栓的形成、特別是在供應心肌及肪的動脈中的動脈血栓的形成是致死的主要原因。

水蛭素是從螞蟥的唾腺中分離出來的一種65個殘基的多肽。它是一種抗凝血劑，即它是凝血酶的一種特殊的抑制劑。盡管它十分有效，但臨床使用由螞蟥提取物中分離出來的水蛭素似乎是不可能的，這是因為其數量有限，價格昂貴及會引起過敏反應，這種過敏反應會隨著服用任何同樣大小的外來蛋白質而產生。

申請人發現了水蛭素和特定部位至少部分地具有抗凝血活性。用化學方法合成了這個部位，并且其某些環狀類似物看來能和凝血酶的識別部位結合，而不和在空間上隔開的酶促裂解部位結合。合成肽的結合作用競爭性地防止了纖維蛋白原和凝血酶的識別部位的結合，纖維蛋白原和凝血酶的結合是產生纖維蛋白及凝塊形成的前提條件。本發明的肽具有顯著的抗凝血活性，它們僅和凝血酶的識別部位結合而不和其裂解部位結合的特殊性能在學術上是極有興趣的，并且在治療學上對于抗凝血劑療法是一個重要的手段。

本發明涉及式1結構的水蛭素衍生物，

其中X是從氫、1-6個碳原子的一個或兩個烷基、2-10個碳原子的一個或兩個酰基、芐氧羰基或叔丁氧羰基中選擇出的氨基端基殘基。

A₁是一個鍵或是含1-5個任何氨基端基殘基。

A₂是phe、subphe，β-（2-和3-）噻吩基丙氨酸、β（2-和3-）呋喃基丙氨酸、β-（2-，3-，和4-）吡啶基丙氨酸、β-（2-和3-苯并噻吩基）丙氨酸，β-（1-和2-萘基）丙氨酸、Tyr或Trp;

A₃是Glu或Asp;

A₄是任何氨基酸;

A₅是Ile，Val，Leu，Nle或Thr;

A₇是任何氨基酸;

A₈是任何氨基酸;

A₁₀是從Tyr，Tyr（SO₃H），Trp，Phe，Leu，Nle，Ile，Val，His和Pro中選擇出的一種親脂性氨基酸或者是至少含一個上述親脂性氨基酸的二肽。

A₁₁是一個鍵或者是含1-5個任何氨基酸殘基的肽片斷。

Y是從OH，（C₁-C₆）烷氧基，氨基，單或雙（C₁-C₄）烷基取代的氨基或芐氨基中選擇出的羧基端基殘基;

R，R′，R₁，R₁′分別從氫或（C-C）烷基中選擇;

B從-S-，-S-S-，或-S-AlK₃-S-中選擇，

AlK₁，AlK₂和AlK₃分別從（C₁-C₈）亞甲基或1，2-亞乙基中選擇;其中的“D”及“L”表示所指的碳原子的立體化學分別相應于D-半胱氨酸和L-半胱氨酸的構型。同時還指出這些肽衍生物及其混合物的二聚體以及這些肽的衍生物、二聚體及其混合物作為抗凝血劑使用。

本說明書全文使用如下的氨基酸的通用略語：

GLy-甘氨酸

ALa-丙氨酸

VaL-纈氨酸

Leu-亮氨酸

ILe-異亮氨酸

Pro-脯氨酸

Phe-苯丙氨酸

Trp-色氨酸

Met-蛋氨酸

Ser-絲氨酸

Thr-蘇氨酸

Cys-半胱氨酸

Tyr-酪氨酸

Asn-天冬酰胺

Gln-谷氨酰胺

Asp-天冬氨酸

Glu-谷氨酸

Lys-賴氨酸

Arg-精氨酸

His-組氨酸

Nle-正亮氨酸

Hyp-羥基脯氨酸

3，4-脫氫脯氨酰-3，4-脫氫脯氨酸

Tyr（SO₃H）酪氨酸硫酸酯

Pgl-苯基甘氨酸

NMepgl-N-甲基-苯基甘氨酸