本發明涉及有機合成技術領域，特別是公開了一種克里唑替尼的合成方法。該合成方法的路線設計如下，合成需要的步驟少，且每步反應產生的副反應少，提純簡單，不需要進行柱層析分離，實驗操作簡單，所需設備簡單，適用于工業化生產。

技術領域

本發明涉及有機合成技術領域，特別是涉及一種克里唑替尼的合成方法。

背景技術

克里唑替尼(Crizotinib)是由輝瑞公司研制的抑制Met、ALK、ROS的ATP競爭性的多靶點蛋白激酶抑制劑，分別在ALK、ROS和Met激酶活性異常的腫瘤患者中證實其對人體有顯著臨床療效。自2011年在美國經FDA批準上市以來，有關克里唑替尼的合成方法就不斷有報道出現。

本申請人在工作中對克里唑替尼的現有合成方法進行了對比研究，認為主要存在以下幾個問題：一，合成路線較長，導致收率低，處理麻煩；二，提純方法多采用柱層析，成本高，操作難度大；三，合成路線設計不夠合理，副反應多，產品純度不高，同樣會導致收率低，處理麻煩。例如公開號為CN105272966A的專利申請中提供的一種“ALK抑制劑克唑替尼及其類似物或鹽的制備方法”，其實施例1的步驟1和步驟2都采用了柱層析的分離提純方法，操作復雜，不適于工業化生產。公開號為CN105924431A的專利申請中提供的一種“化合物克唑替尼的合成工藝”，其實施例1的合成路線包括八個合成步驟，合成路線較長，也造成了處理比較繁瑣，同樣不利于工業化生產。

為了更適用于工業化的放大生產，有必要對克里唑替尼的合成方法進行研究改進。

發明內容

本發明主要解決的技術問題是提供一種克里唑替尼的合成方法，合成需要的步驟少，且每步反應的副反應少，提純簡單，不需要進行柱層析分離，適用于工業化生產。

為解決上述技術問題，本發明采用的技術方案是：一種克里唑替尼的合成方法，通過以下步驟實現：

S1:制備式3所示化合物

量取10L乙二醇二甲醚，加入反應釜中，然后再加入5L水，攪拌混合，之后在氮氣氛圍下，向所述反應釜中加入10g醋酸鈀和50g的1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵，然后再將1kg的式1所示化合物加入反應釜中，之后再依次加入1.9kg的式2所示化合物和1.9kg的碳酸鉀，攪拌混勻，將所述反應釜的加熱設備開啟，將反應釜內的物料加熱升溫至90～95℃，然后在該溫度下持續反應12～16小時，反應完畢；之后進行后處理，將反應完畢后的反應液進行減壓蒸餾，蒸餾出的乙二醇二甲醚回收再利用，向蒸除乙二醇二甲醚后的剩余物中加入2L水，然后抽濾，得到的濾液用1.5L乙酸乙酯萃取，萃取后的水相用1Mol/L的稀鹽酸調節pH值到5.5～6.5，固體大量析出，之后抽濾，收集濾餅，將得到的濾餅在真空干燥箱中干燥除去水分，然后用乙酸乙酯重結晶即得到式3所示化合物，黃色固體；

S2:制備式5所示化合物

取1.5kg的式3所示化合物，加入到5L的N,N-二甲基甲酰胺溶劑中，開啟機械攪拌，在氮氣氛圍下，向N,N-二甲基甲酰胺溶劑中再分批加入800g的碳酸鉀，在添加碳酸鉀過程中控制反應體系溫度在10±2℃，之后再加入1.25kg的式4所示化合物，然后將得到的反應混合液加熱到95～100℃，反應8～12小時，反應完畢；之后進行后處理，將反應完畢的反應液降至35℃以下，然后抽濾，收集濾液，將得到的濾液倒入25L水中，攪拌3～5分鐘，有大量固體析出，之后再冷卻至5℃以下，靜置2～8小時，然后抽濾，收集濾餅，濾餅在真空干燥箱中干燥，得到式5所示化合物，黃色固體；

S3:制備式6所示化合物