[其他]帶有次苯基的斯柏格埃林有關化合物的制備方法

在審

• 申請號: 101985000001425
• 申請日: 1985-04-01
• 公開（公告）號: CN1004351B
• 公開（公告）日: 1989-05-31
• 發明（設計）人: 梅沢浜夫;竹內富雄;西澤林蔵;高橋克俊;中村輝也;梅田芳久
• 申請（專利權）人: 微生物化學研究會
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 戴真秀;俞輝君

本發明是關于斯伯格埃林（Ｓｐｅｒｇｕａｌｉｎ）有關化合物及其鹽類和它們的制備方法，所述化合物的結構式如下：式中Ｒ１是可以被羥甲基取代的低級烷撐；Ｘ是氫原子或鹵原子；ｍ和ｎ各為０或１～５的整數。

本發明涉及新型的有關斯伯格埃林化合物及其制備方法。本發明特別涉及具有式（Ⅰ）的關于斯伯格埃林化合物及其鹽類和含亞苯基的式（Ⅰ）的有關斯伯格埃林化合物及其鹽類的制備方法。結構式（Ⅰ）如下：

式中R₁是可以被羥甲基取代的低級烷撐;X為氫原子或鹵原子;m與n各為0或1～5的整數。該方法的特點是從受保護的斯伯格埃林（Spergualin）有關化合物（Ⅱ）中去除保護基團。

式中R₁′是可以被羥甲基取代的低級烷撐，其中的羥基可以被保護;R₂是氨基保護基;R₂是被保護的氨基;X、m和n與上述定義相同。

斯伯格埃林（Spergualin）是本發明的發明者之一Umezawa及其同事從能產生斯伯格埃林（Spergualin）的芽胞桿菌屬細菌培養濾液中分離出來的一個化合物。斯伯格埃林（Spergualin）具有下列結構式

斯伯格埃林（Spergualin）能抑制革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌的生長。對小白鼠白血病L₁₂₁₀、白血病EL-4和Ehrlich癌、肉瘤180的治療試驗證明，它具有明顯的抗腫瘤作用。因此斯伯格埃林（Spergualin）被認為是一種有希望的抗腫瘤藥物（見Japanese Patent Kokai No.48957/1982）。

Umezawa等還發現斯伯格埃林（Spergualin）衍生物，如在15位上酰化的化合物，也具有類似的作用（Japanese Pateut Kokai No.185254/1982和62152/1983）。

但是，斯伯格埃林（Spergualin）及其已知的衍生物在水中是不穩定的。

為尋找在水溶液中穩定并且保持高效的斯伯格埃林（Spergualin）有關化合物，發明人進行了各種研究。結果發現了通式（Ⅰ）化合物，它們具有較好的穩定性和生物活性，從而取得本發明的成就。

附圖說明在毒性試驗中，大白鼠體重下降的速率和服用本發明化合物天數之間的相互關系。

發明的化合物具有很好的抗腫瘤作用，毒性較低，并且在水溶液中很穩定。在水溶液中穩定對于制成水劑，如注射液，是十分重要的。因此，該類化合物被認為是有希望的抗腫瘤藥物。

本發明的斯伯格埃林（Spergualin）有關化合物（Ⅰ）詳述如下：R₁是可以被羥甲基取代的低級烷撐，如甲撐、乙撐、甲代乙撐、羥甲基甲撐、1-羥甲基乙撐、2-羥甲基乙撐、1，2-二（羥甲基）乙撐、1-羥甲基甲代乙撐、2-羥甲基甲代乙撐、3-羥甲基甲代乙撐、1，2-二（羥甲基）甲代乙撐，1，3-二（羥甲基）甲代乙撐、2，3-二（羥甲基）甲代乙撐和1，2，3-三（羥甲基）甲代乙撐;X為氫原子或鹵原子（如氯、溴、氟或碘）;m或n各為0或1～5的整數;通式（Ⅰ）中二個甲撐基可以處在苯環的鄰、間或對位。

斯伯格埃林（Spergualin）有關化合物（Ⅰ）列舉如下，此處GP、GMP、GPro和TAD分別為“guanidinophenyl”（胍基苯基）、“guanidinomethylphenyl”（胍基甲基苯基）、“guanidinopropyl”（胍基丙基）“triazadecane”（三氮雜癸烷）的縮寫。

10-｛N-〔4-（3-胍基苯基）丁酰基〕甘氨基〕｝-1，5，10-三氮雜癸烷

10-｛N-〔4-（3-胍基苯基）丁酰基〕-L-絲氨酰｝-1，5，10-三氧雜癸烷

10-｛N-〔4-（4-胍基苯基）丁酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮雜癸烷