[其他]6，6亞乙基-15，16亞甲基-3氧代-17a-4孕烯-21，17羥內(nèi)酯，它的生產(chǎn)方法以及含有它的藥劑在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 101985000002120 | 申請日： | 1985-04-01 |
| 公開（公告）號： | CN1005714B | 公開（公告）日： | 1989-11-08 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | R·羅德K·安年;G·倪夫;R·維謝德;S·拜雅;W·艾格爾;D·亨德遜 | 申請（專利權(quán)）人： | 施林股份公司 |
| 主分類號： | 分類號： | ||
| 代理公司： | 中國專利代理有限公司 | 代理人： | 盧新華 |
| 地址： | 聯(lián)邦德*** | 國省代碼： | 暫無信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 乙基 15 16 甲基 17 孕烯 21 內(nèi)酯 生產(chǎn) 方法 以及 含有 藥劑 | ||
敘述了化學(xué)通式為Ⅰ的６，６亞乙基－１５，１６亞甲基－３氧代－１７ａ－４孕烯－２１，１７羰內(nèi)酯。其中是碳碳單鍵或碳碳雙鍵?。?Sub>1是一個氫原子或甲基 Ｒ2是甲基或乙基該化合物不僅具有強(qiáng)的孕激素作用，而且還有抗醛固酮的作用。
本發(fā)明涉及化學(xué)通式為Ⅰ的6，6-亞乙基-15，16-亞甲基3-氧代-17α-4-孕烯-21，17-羰內(nèi)酯，它的生產(chǎn)方法以及含有所述化合物的藥劑。
化學(xué)通式為Ⅰ的新化合物，除了具有高的對抗醛固酮的作用外，還具有強(qiáng)的激素作用?？谷┕掏饔煤驮屑に刈饔玫慕Y(jié)合在已知的合成乙炔-去甲睪丸酮或羥孕酮系列中從未被發(fā)現(xiàn)過，僅在天然的孕激素黃體酮中才有所發(fā)現(xiàn)。由于新的化合物具有黃體酮樣的功能特征，所以在把它作為避孕藥應(yīng)用時，不會出現(xiàn)如血壓上升和水腫這樣的付作用。
當(dāng)人們把在6位中的亞乙基換成6β，7β亞甲基時得到一個化合物，它同時顯示了抗醛固酮作用和孕激素作用，但是孕激素作用不是那么明顯（德國專利公開3022337）。
通式Ⅰ的新化合物在抗醛固酮試驗(yàn)中顯示了比螺旋內(nèi)酯甾酮強(qiáng)五倍的作用。
在測定孕激素作用的Clauberg改進(jìn)試驗(yàn)中，本發(fā)明的化合物在皮下使用后以0.03mg的量顯示陽性結(jié)果。
在大鼠和小鼠的授孕試驗(yàn)中，為了得到一個陽性的效果，所需最小量為0.1mg。
通式Ⅰ的化合物可以在制劑中單獨(dú)地或與雌激素組合用于避孕。根據(jù)本發(fā)明，這些新的化合物特別適合于有避孕愿望但又有血壓升高可能的婦女。血壓有可能升高是由于一些危險因素的存在，如年齡較大、體重過重或吸煙。由于該物質(zhì)具有與天然黃體酮可比擬的特征，它使用于沒有危險因素的婦女時，相對于已知的制劑來說，也提高了主觀舒適感和耐受性。
在避孕制劑中，本發(fā)明化合物的劑量以每天0.5至5mg為佳。
在避孕制劑中，孕激素和雌激素的有效成份最好同時口服應(yīng)用，每天劑量最好一次給藥。
雌激素要以相當(dāng)于0.03至0.05mg乙炔雌二醇的量給予。
通式Ⅰ的新化合物也可以投入到制劑中用于治療婦科失調(diào)，由于該化合物的良好效能，特別適合于治療經(jīng)前期病痛，如頭痛，抑郁性情緒惡劣、水潴留和乳房痛。在治療經(jīng)前期病痛時每日劑量約為1至20mg。
以新化合物為主的藥劑是用已知方法制備的，即把該有效物質(zhì)，或與雌激素的組合物，與藥典中規(guī)定的常用惰性材料，稀釋劑，需要的話還有矯味劑等制成所需的應(yīng)用形式。
較好的口服應(yīng)用是片劑、糖衣丸、膠囊、丸、懸浮液或溶液。
非腸道使用時，特別以油溶液為適合，例如芝麻油、蓖麻油和棉籽油溶液。為了提高溶解度，可以加入助溶劑，例如苯甲酸芐酯或者苯甲醇。
本發(fā)明通式Ⅰ的6，6-亞乙基-15，16-亞甲基-3-氧代-17α-4-孕烯-21，17-羰內(nèi)酯
（Ⅰ）
式中，表示碳碳單鍵或碳碳雙鍵
R1是一個氫原子或一個甲基
R2是一個甲基或乙基和
的制備方法是在通式Ⅱ的15，16-亞甲基-3-氧代-17α-4-孕烯-21，17-羰內(nèi)酯中加一個仲胺，在回流沸點(diǎn)下轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的3，5-二烯-3-胺，3，5-二烯-3-胺在含甲醛溶劑中，在室溫下轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的4-烯-3-酮-6-羥甲基化合物，該4-烯-3-酮-6-羥甲基化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的6，6-亞乙基化合物是通過在室溫下在二噁烷中用酸水解，并在室溫下用二甲基氧化锍甲基化物將生成的6-亞甲基化合物甲基化，或者通過在室溫下用一個在6位上具有取代基-CH2-O-X的化合物引入一個離去基團(tuán)X，并在生成6，6-亞乙基化合物時用二甲基氧化锍甲基化物對X-O進(jìn)行再水解，需要時可緊接著用化學(xué)或微生物脫氫方法將△1-雙鍵引入6，6-亞乙基化合物中，
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