[其他]制備具有藥物作用的透明質酸組份及含該組份的藥物的方法

在審

• 申請號: 101985000002921
• 申請日: 1985-04-09
• 公開（公告）號: CN85102921B
• 公開（公告）日: 1988-06-08
• 發明（設計）人: 弗朗西斯科·戴拉·瓦萊;西爾瓦娜·洛倫茲;奧里略·羅密歐
• 申請（專利權）人: 菲地亞有限公司
• 代理公司: 上海專利事務所
• 代理人: 沈兆南

獲得透明質酸的兩種可供藥用的組份。第一種組份的分子量在５０，０００至１００，０００之間，其可用于創傷愈合。第二種組份的分子量在５００，０００至７３０，０００之間，可用于眼球內和關節腔內注射。透明質酸組份還可用作為眼藥的載體，能提供與角膜上皮相容的配方，且可提高這些藥物在體內的作用。

本發明是關于透明質酸的特殊分子量組分（以下稱為“HA”），它有治療作用，且應用時不發炎。

本發明的HA組份之一能用于促進創口愈合，而另一種HA組份能用于眼球內代替球內液，或用于治療受傷骨關節內注射。HA組份還被發現能作為眼科藥物的載體提供適合于角膜上皮的配方并提高眼科藥物的作用。

透明質酸是天然存在的異多酶體，含有D-葡萄糖及N-乙酰-D-葡萄糖胺的改性殘余物。HA是高分子量的線性聚合物，通常分子量約高達800萬至1300萬，存在于細胞膜（cell coats）、脊椎動物的結締組織的細胞外基質、關節的滑囊液、眼球內液、人臍帶組織及雄雞的雞冠中。

以前關于HA用途的研究包括在巴拉士（Balazs）的工作中，美國專利號4，141，973，指出HA組份可用于代替眼球內液以及有其他治療應用。該專利是指向于平均分子量大于750，000的，最好是大于1，200，000的HA組份。Balazs特別指出平均分子量低于750，000的HA組份由于它的發炎作用而沒有治療用途。Balazs棄去了那些低分子量的HA組份。結果使得從源組織取得的有效HA總量的約90%被拋棄了，結果只用上了有效HA的一小部分（約10%）。

與Balazs所指出的相反，本申請人發現低分子量的HA組份確有有用的藥物作用。這樣，按照本發明，從各種來源取得的HA約可利用80%，特別是，本申請人發現了HA的一種組份可用于刺激創口愈合，而另一種HA組份則可用于眼內注射以代替眼球內液以及治療受傷關節時用作關節內注射。

圖1示本發明人鑒別出的透明質酸的各種組份。

如上所述，以前關于HA的研究，例如Balazs的專利，是指向于利用平均分子量大于750，000的高分子組成。本申請人分離并特別鑒定了HA的二種新組份，一種具有低分子量而另一種具有中等度平均分子量，它們被認為基本純凈，因為它們純度高而且沒有發炎作用。這些HA的新組份可以從各種含有能萃取出透明質酸的結締組織制得。本發明特定的組份，可按分子篩濾技術辨明分離出來。

本申請人分離出的第一種組份稱為海拉斯汀（HYALASTINE），具有平均分子量約50，000到約100，000。這種HYALASTINE組份被肯定能適合于獸用及人用治療，因為它有創口愈合作用。本申請人分離得到的第二種組份稱為海勒克汀（HYALECTIN），具有平均分子量約500，000到約730，000。這種HYALECTIN組份適用于眼科手術作為眼球內液的代用品，以及作獸用及人用治療關節的外傷性和變性疾病。HYALASTINE可皮內注射給藥，或局部涂敷以愈合創口。另一方面HYALECTIN則適合作眼球及關節內注射。

本申請人曾對各種HA組份做過詳細研究，采用比以往遠為精確的方法，特別確定了治療上有用的HA組份及炎性和無用的HA組份。作為這些研究結果，本申請人確定并研究了HA組份的兩個特性，即：細胞動遷作用（cellmobilization）和內生粘滯性（intrinsicviscosity）。動物的創口愈合過程受細胞動遷作用所促進，特別是成纖維細胞的動遷作用。另一方面，細胞動遷作用或增生作用（即有絲分裂）在眼球內手術時卻應被避免。這在作視網膜剝離的矯正手術中特別確實，因為，在視網膜剝離中愈合速度增加會引起有害影響。

內生粘滯性在決定利用HA組份時也是應考慮的重要因素。具有高度內生粘滯性的組份用于外科，治療外傷性和變性關節疾病，以及用于替代眼球內液。另一方面，當組份被用作促進創口愈合的藥物時，則高粘滯性是不受歡迎的特性。事實上，用作創口愈合的組份應具有低粘滯性，以便在實際應用中使用更方便。

本申請人鑒別的HYALASTINE組份已被確定具有良好的動遷性或細胞增生作用和低粘滯性諸特點。因而HYALASTINE具有適于作創口愈合材料的必需的特點。這些特點使因而HYALSTINE不宜用于眼球內或關節內注射治療。