[其他]制備新的雌三醇酯方法

在審

• 申請號: 101985000003839
• 申請日: 1985-05-11
• 公開（公告）號: CN1003856B
• 公開（公告）日: 1989-04-12
• 發明（設計）人: 亨利·勞倫特;迪特爾·比特勒;西比爾·貝勒;沃爾特·埃爾勒
• 申請（專利權）人: 施林股份公司
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 李雒英;巫肖南

本發明是有關制備通式Ⅰ的雌三醇酯方法其中Ｒ分別為２至１０個碳原子單羧酸中除羧基外的殘基。新的雌三醇酯的雌激素使用強度和持續時間都勝過雌三醇。

本發明是關于新的雌三醇酯，它的制備方法及制備含有此新的雌三醇酯的醫用藥物。本發明所述的新的雌三醇酯為通式（Ⅰ）的化合物。

（Ⅰ）

其中R在各個情況下為2至10個碳原子的單羧酸中除羧基外的殘基。

用化學名稱1，3，5（10）-雌三烯-3，16α、17β-三醇表示的雌三醇是一種重要的自然界的雌激素（strogen）。

在雌激素減少時，例如在婦女閉經期，雌三醇在雌激素代用品制劑中作為有效成份。

因為雌三醇在身體中很快被排出，所以必須在很短的間隔（每日1至3次）就得給藥。

在文獻中也已描述幾種雌三醇的酯，例如雌三醇-三酯，16，17-二酯和16-單酯在化學醫藥學報（Chem.Pharm.Bull），11（1963）510-514頁中有報導，此外，3-醋酸酯，3，16-二醋酸酯和16，17-二醋酸酯在Acta Chem·Scand 22（1968），254頁也報導過。

除雌三醇丁二酸酯外（該酯必須一日三次給藥），再沒有雌三醇的酯類在醫療上應用過。

至今沒有被公開的2至10個碳原子單羧酸和雌三醇的3，17β-二酯，在雌激素作用的強度和持續時間方面，勝過雌三醇。

在通式Ⅰ中的酯殘基R主要是相同的，來自脂肪族的，環烷-脂肪族的或芳香族的單羧酸。優先選用的酯殘基R是下述羧酸中除羧基外的殘基：醋酸，丙酸，丁酸，異丁酸，新戊酸，戊酸，己酸，庚酸，辛酸和癸酸，此外還有，β-環戊基丙酸和安息香酸中除羧基外的殘基。更為優選的化合物如下：

3，17β-二醋酸基-1，3，5（10）-雌三烯-16α-醇

3，17β-二丙酸基-1，3，5（10）-雌三烯-16α-醇

3，17β-二異丁酸基-1，3，5（10）-雌三烯-16α-醇

3，17β-二戊酸基-1，3，5（10）-雌三烯-16α-醇

3，17β-二己酸基-1，3，5（10）-雌三烯-16α-醇

3，17β-二新戊酸基-1，3，5（10）-雌三烯-16α-醇

3，17β-二癸酸基-1，3，5（10）-雌三烯-16α-醇

3，17β-二苯甲酸基-1，3，5（10）-雌三烯-16α-醇

3，17β-二丁酸基-1，3，5（10）-雌三烯-16α-醇

這些化合的制備方法將通過本發明的實例予以說明。

新的雌三醇酯的雌激素活性和長效性與雌三醇酯相比，按照魯賓（Rubin）改良的子宮增長試驗對卵巢切除的老鼠進行了測定（內分泌學（Endocrinology）49（1951），429-439頁。）

成年的已切除卵巢的老鼠，重量約為150g，每試驗組6只老鼠，一次用各自的試驗物質或參考物質（雌三醇）給藥的當日做為試驗的第一天（d）。將藥物溶于一由苯甲酸芐酯和蓖麻油組成的比例為4∶6的混合物中，日劑量為0.2毫升皮下給藥。對于對照組只給0.2毫升不含藥物的苯甲酸芐酯和蓖麻油混合物。

活性雌激素對于切除卵巢的老鼠的陰道上皮引起獨特的改變，出現了極度的陰道上皮增生和表面細胞層角質化，每日作一次陰道涂片，并對涂片做細胞學的判斷。

循環狀態區分如下：

1＝間動情期（白血球，有核上皮細胞）。

2＝動情前期（有核上皮細胞）。

3＝動情期（無核角質塊）。

4＝動情后期（無核角質塊，白血球，上皮細胞）。