[其他]硫酸雙肼酞嗪的叔胺催化合成法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 101985000005944
• 申請(qǐng)日: 1985-12-25
• 公開（公告）號(hào): CN85105944B
• 公開（公告）日: 1988-03-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 高紹儀
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 武漢化工學(xué)院
• 代理公司: 北京金富邦專利事務(wù)所有限責(zé)任公司
• 代理人: 黃雪梅;錢鳴元

本發(fā)明采用叔胺，特別是三乙胺為相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)的催化劑，應(yīng)用于抗高血壓藥硫酸雙肼酞嗪的叔胺催化合成工藝中。新工藝與原來工藝比較，革除了甲氧基化步驟，產(chǎn)率提高，反應(yīng)條件溫和，成本降低。在理論上為直接一次導(dǎo)入二個(gè)肼基到雜環(huán)化合物母體提供了新方法，為醫(yī)藥、農(nóng)藥及其精細(xì)化工工業(yè)提供了一條導(dǎo)入肼基的新的合成路線。

本發(fā)明涉及一種改進(jìn)的硫酸雙肼酞嗪的催化合成方法。

由1，4-二氯酞嗪合成1，4-雙肼酞嗪，然后與硫酸成鹽，即得硫酸雙肼酞嗪，此法最早由Drmcy等人提出[參見美國專利2，434，785以及《Acta Polon，Pharm.》15，421～424（1957）或CA52：15511h]，其反應(yīng)式如下：

即將1，4-二氯酞嗪經(jīng)甲基化、肼化、成鹽三步而得硫酸雙肼酞嗪。他們?cè)噲D由1，4-二氯酞嗪直接合成1，4-雙肼酞嗪，因要使用無水肼和反應(yīng)溫度高達(dá)150℃以及產(chǎn)率不高而未能為工業(yè)上所采用。

我國也一直采用上述合成工藝路線，雖曾有改進(jìn)，但產(chǎn)率仍有待提高。

我們最先開始研究將相轉(zhuǎn)移催化合成技術(shù)引入這條工藝合成路線，取得了明顯的效果。先后發(fā)表過幾篇短訊和論文[①高紹儀，“1，4-二氯酞嗪一步法合成1，4-雙肼酞嗪。，《藥學(xué)通報(bào)》17（8）501（1982）;②高紹儀，“相轉(zhuǎn)移催化法合成1，4-雙肼酞嗪”，《醫(yī)藥工業(yè)》No12，6～7（1982）;③高紹儀，各種相轉(zhuǎn)移催化劑對(duì)合成1，4-雙肼酞嗪的影響”，《醫(yī)藥工業(yè)》No10，41～42（1983）]。這條催化工藝路線與上述老工藝比較，割除了甲氧基化步驟，避免了使用價(jià)昂的甲醇鈉和有毒的無水甲醇，而且產(chǎn)率有所提高。在最近的一篇論文中[高紹儀、束家有，“雙肼酞嗪合成的相轉(zhuǎn)移催化研究”，《武漢化工》No3，10～13（1984）]，公開了新工藝路線主要是采用多種不同的季銨鹽或冠醚作為相轉(zhuǎn)移催化劑（PTC），將1，4-二氯酞嗪和水合肼在助溶劑（如乙醇）和相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，攪拌加熱，于回流溫度下進(jìn)行相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間4.5～6小時(shí)，一步合成1，4-雙肼酞嗪，然后將所得雙肼酞嗪與硫酸或鹽，即得硫酸雙肼酞嗪。其第一步反應(yīng)式如下;

特別是采用二溴化六亞甲基雙（三甲季銨），（hexamelkoninmbromide），以下簡(jiǎn)稱HB，結(jié)構(gòu)式為[（CH₃）₃＊（CH₂）₆＊（cCH₃）₃2Br的季銨鹽和18-C-6冠醚作相轉(zhuǎn)移催化劑時(shí)，合成雙肼醉嗪這一步的產(chǎn)率可分別達(dá)到80%和82.1%。但由1，4-雙肼酞嗪精制品出發(fā)與衡硫酸成鹽這一步收率僅為60%[參見《全國原料藥工藝匯編》，466～467頁，1988年版]，因此由二氯酞嗪合成硫酸雙肼酞嗪的總產(chǎn)率分別達(dá)到48%和49.26%，與原來老工藝的總產(chǎn)率39.9%相比有所提高。并由此提出了對(duì)本反應(yīng)以帶雙活性的季銨鹽催化活性為好的想法。但由于冠醚、HB之類的季銨鹽不易獲得，價(jià)格高，工業(yè)化有困難，因此需要尋找比HB和同醚效果更好易得的催化劑，進(jìn)一步改進(jìn)其合成方法，找到一條更為。

＊，本發(fā)明采用叔胺為相轉(zhuǎn)移催化劑，獲得了意想不到的效果，取得了迄今為止最好的產(chǎn)率。例如采用三乙胺為相轉(zhuǎn)移催化劑，以1，4二氯酞嗪為起始原料計(jì)算，硫酸＊肼酞嗪的總產(chǎn)率可達(dá)58.3%（見實(shí)施例），與原來采用重銨鹽＊作相轉(zhuǎn)移催化劑時(shí)相比至少提高＊。在醫(yī)藥產(chǎn)品生產(chǎn)中，一般如能將產(chǎn)率提高5%以上，已經(jīng)是個(gè)不小的進(jìn)步。

本發(fā)明的催化合成法中使用的叔胺R₃N可以是脂肪族或芳香族叔胺，例如三乙胺、N，N-二甲苯胺，其中以三乙胺為最好。因?yàn)樗鼉r(jià)廉易得，在工業(yè)生產(chǎn)中更適用。叔胺作為相轉(zhuǎn)移催化劑的用量是1，4-二氯酞嗪起始原料的0.1%至1%（重量），在這個(gè)范圍內(nèi)均能達(dá)到類似的結(jié)果。

本發(fā)明的催化合成方法中，在操作方式上比原來有所改變：

1）加料次序不同