[其他]新的9α-氟代和氯化皮質類固醇脂類的制備方法

在審

• 申請號: 101985000006388
• 申請日: 1985-08-24
• 公開（公告）號: CN1006070B
• 公開（公告）日: 1989-12-13
• 發明（設計）人: 約奧·埃馬里科·維拉克斯;威廉·海吉;菲利普·羅納爾德·帕吉
• 申請（專利權）人: 霍維奧尼·英特有限公司
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 穆德駿;唐躍

式（Ⅰ）的９α－氯代－皮質類固醇的新酯的制法。式（Ⅰ）中Ｙ為氯或ＯＲ₁：Ｒ₁和Ｒ₂各代表Ｃ_2-6酰基或苯甲酰基。并且在同一分子中Ｒ₁和Ｒ₂可以相同或不同。該方法包括：使相應的９α、１１β－環氧化合物與氯化氫反應。

人們早已知道，皮質類固醇具有抗炎活性。同樣已知，在皮質類固醇17-和21-位上，引入酯基官能團，可大大提高其抗炎活性。本發明涉及制備9α-氯代皮質類固醇的某些新的17-乙酰化物和17，21-二乙酰化物的方法。

根據現有技術，制備酯化皮質類固醇的方法主要可分為三種：

第一種是在11一位不保護的情況下，進行酯化。這在英國專利737，291中已舉例說明。這個方法的缺點是，當11-取代基是羥基時，對所需要的17、21-二乙酰化物產品，缺乏專一性。

第二種方法通常是在酯化前利用11-羥基保護。在英國專利1097，165、1，227，992和1，082，573及美國專利4，024，131中，都提出了用三鹵乙酰基、三甲硅醚基、四氫吡喃-2-基和硝酸酯進行保護。然后可用各種方法進行酯化，在歐洲專利申請72，200中描述了這些方法，所有這些方法都需要較長的時間，原因在于必須引入11-保護基，然后還要再把它去掉。

最后的一種方法通常是利用17，21-原酸酯酸解，而該原酸酯可在沒有11-位保護的情況下制得，然后進行21-酰基化。但是，所需的三烷基原酸酯試劑難以制備，且通常無商業效益，此外，酸解常常生成17-酯和21-酯混合物，增加了17，21-二羥基原料的可變量。該方法在英國專利996，079;996，080;1，043，347;1，047，518和1，047，519中已有描述。

本發明提供了一個（Ⅰ）式的9α-氯代-17，21-二羥基皮質類固醇的17，21-二酰基化物和9α-氯代-17-羥基皮質類固醇的17-酰基化物的制備方法。

其中Y為氯或OR₁，R₁和R₂各代表碳原子數為2～6的酰基或苯甲酰基，在同一個分子中，R₁和R₂可以是相同的或不同的，該方法的特征在于使（Ⅱ）式化合物與氯化氫反應;

（Ⅱ）式中Y和R₂的含義同上述。

盡管，在文獻中，如在美國專利4，154，748、英國專利1，296，458中和歐洲專利申請0029151，已經記載了9β，11β-環氧化物自身的氯化方法，但我們現在發現，利用該方法可由式（Ⅱ）的原料制備出類固醇的酯類，其中有許多酯類在現有技術中還無記載，而且與其它已知的皮質類固醇的酯類相比較，具有顯著的抗炎活性。

事實上，式（Ⅰ）的皮質類固醇的酯類中，除下述四種情形下的以外，都是新物質：

Y為氯而R₂為丙酰基;Y為丙酰氧基而R₂為丙酰基;Y為乙酰氧基而R₂為丙酰基;Y為乙酰氧基而R₂為戊酰基。

根據已知的方法可以制備原料，如當需要對稱二酯類時，對（Ⅲ）式進行雙酯化：

當需要非對稱17，21-二酯類時，可用式（Ⅲ）化合物的21-酰化物作為原料，或者制備17，21-原酸酯繼之以酸解生成17-單酯，接著在其21-位進行酰基化。用這一方法，制備對稱和非對稱17，21-二酯都是有效的。

也可以用上述給定的任何一個方法對式（Ⅳ）化物進行雙酰化，

接著與一個能夠在原位生成次溴酸的試劑（如N-溴乙酰氨，并在有高氯酸存在下）起反應，就生成9α-溴代-11β-羥基化合物，繼之以環氧化，例如用乙酸鉀進行環氧化作用，就得到所需要的原料。