[其他]改進一種蒽環糖苷化合物在一種注射溶液中的溶解性的方法

在審

• 申請號: 101985000007562
• 申請日: 1985-10-15
• 公開（公告）號: CN85107562B
• 公開（公告）日: 1988-06-01
• 發明（設計）人: 加塔諾·加蒂;迪哥·奧爾達尼;卡洛·康法洛尼爾;魯西諾·加姆比尼
• 申請（專利權）人: 法米塔利亞·卡洛·埃巴公司
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 唐躍;戴真秀

改進一種蒽環糖苷或其可供藥用的鹽在一種可注射溶液中的溶解性的方法。該方法包括將該蒽環糖苷與一種輔助加溶劑配制在一起。

本發明涉及改進一種蒽環糖苷在一種注射溶液中的溶解性的方法，這種注射溶液是將含有一種蒽環糖苷或其藥物上可接受的鹽作為活性藥用物質的穩定、迅速溶解的冷凍干燥制劑重新加水復制而得到的。

上述凍干制劑的特征在于，除含有活性藥物外，還含一種輔助加溶劑它在冷凍干燥塊加水復制時能增進其溶解度，尤其是用生理食鹽液復制時。

目前已經知道用生理食鹽溶液（而不是用無菌水）來復制是比較好的，以期得到等滲的復制注射溶液，即溶液具有比血液更為適合的張力。

也知道某些含蒽環糖苷的制劑在加水復制時，特別用生理食鹽溶液時，常常會碰到溶解度的問題，因為凍干塊溶解得總是有點慢，完全溶解則需要持續的搖動。

考慮到蒽環糖苷族藥物的已認識到的毒性，溶解問題就特別主要?，F在已經發現在冷凍干燥的含蒽環糖苷制劑中適宜的共增溶解劑的存在能大幅度地提高藥物的溶解度，所以在加水復制時，用生理食鹽液，或者也可以用無菌水，在幾秒鐘內即可毫無困難地達到完全溶解。

在本發明的藥物組合物中的蒽環糖苷活性藥用物質是羥基道諾紅菌素（譯者注：即亞德里亞霉素）、4′-表-羥基道諾紅菌素（即表紅菌素）、4′-去氧羥基道諾紅菌素（即伊索紅菌素）、道諾紅菌素或4-去甲氧基道諾紅菌素（即伊達紅菌素）。

在本發明制劑中用作溶解度增強劑的輔助加溶劑選自帶有羥基-，巰基-，或氨基苯甲酸的化合物，例如對-羥基，或鄰-羥基或對-氨基苯甲酸，及它們的堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽，或它們的C₁-C₄烷基酯，例如，甲基-，乙基-，丙基-或丁基酯，環囟代甲基取代酚，例如3-甲基-4-氯酚或3，5-二甲基-4-氯酚;氨基酸，特別是中性氨基酸，例如中性脂肪氨基酸諸如：甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸等等，中性硫代脂肪氨基酸諸如半胱氨酸或蛋氨酸，中性芳香氨基酸諸如苯丙氨酸或酪氨酸，或中性雜環氨基酸諸如脯氨酸或羥脯氨酸;或上述化合物中的兩個或多個的組合物。

上述輔助加溶劑中有些在藥物制劑中是已知用作保存劑/制菌劑的，但對它們在凍干制劑，如含蒽環糖苷的制劑加水復制時，能有溶解度增進的作用則并無所知。例如，K.P.弗洛拉等人（藥物藥理學雜志1980，32∶577）報道的冷凍干燥羥基道諾紅菌素鹽酸鹽的配方中含4份對-羥-苯甲酸甲酯和1份對-羥-苯甲酸丙酯作為保存劑，但沒有一點跡象提到上述保存劑對增進冷凍干燥制劑溶解度的可能作用。另外在弗洛拉等人的文章中也沒有任何說明即在冷凍干燥過程時所用的溶液應是適宜于注射用的。事實上如所知，注射用溶液必須是無菌的，尤其，水溶液是將凍干制劑溶于注射用的無菌無熱原水中得到的，而在弗洛拉的溶液中并沒有這種結果。

按此，本發明提供一種改進選自羥基道諾紅菌素、4′-表-羥基道諾紅菌素、4′-去氧羥基道諾紅菌素、道諾紅菌素和4-去甲氧基道諾紅菌素的一種蒽環糖苷或其可供藥用的鹽在一種可注射溶液中的溶解性的方法，該方法包括：將上述蒽環糖苷和一種輔助加溶劑配制在一起，該輔助加溶劑為羥基、巰基或氨基取代的苯甲酸，或其堿金屬鹽，或其C₁-C₄烷基酯或是一個環囟化甲基取代酚或一種氨基酸，或是上述化合物中兩種或多種的組合物，對于每10份重量的蒽環糖苷，該輔助加溶劑的加入量為0.1～10份重量。

在本發明的制劑中，輔助加溶劑可以是前面指出中的任一種。優選的蒽環糖苷特別是羥基道諾紅菌素或其可供藥用的鹽。

優選的輔助加溶劑或可選自包括對-羥-苯甲酸及其甲酯，對-氨基苯甲酸及其甲酯，鄰-羥苯甲酸及其甲酯，3-甲基-4-氯酚和3，5-二甲基氯酚一類的化合物或是上述化合物的兩種或多種的合并物。特別優選的共增溶解劑是對-羥苯甲酸甲酯。

本發明的組合物中蒽環糖苷藥學上可接受的鹽可以或是與無機酸的鹽諸如，例子有鹽酸，氫溴酸，硫酸或磷酸，或與有機酸的鹽，例子有，醋酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、枸椽酸、草酸、二羥乙酸、甲基磺酸、乙基磺酸、苯磺酸，特別優選的鹽是與鹽酸成的鹽。適宜于注射的溶液可以是，尤其是生理食鹽溶液。