[其他]4-烷氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-衍生物的制造方法

在審

• 申請號: 101985000007614
• 申請日: 1985-10-16
• 公開（公告）號: CN1004274B
• 公開（公告）日: 1989-05-24
• 發明（設計）人: 于爾根·克萊因施羅斯;格哈特·薩齊因格;卡爾·曼哈特;約翰尼斯·哈登斯坦;哈特姆特·奧斯沃爾德;岡特·魏因海默爾;埃德加·弗里斯基
• 申請（專利權）人: 歌德克股份公司
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 劉元金;羅宏

本發明涉及式Ⅰ的４－烷氧基－吡啶并［２，３－ｄ］嘧啶－衍生物及其藥理學上可接受的鹽之制備方法。式中Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃和Ｒ₄正如在說明書中已定義了的。所含式Ⅰ的化合物具有解除脈管痙攣的作用，它們對腦、心臟和末稍脈管病，均有療效。本發明還涉及的４－烷氧基－吡啶并－［２，３－ｄ］嘧啶－衍生物在治療脈管病上的應用以及它們在藥劑中的使用。

本發明所涉及的是通式（Ⅰ）所示新的4-烷氧基-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-衍生物或其在醫藥上可接受的鹽的制備方法，

（Ⅰ）

其中，

R¹代表未取代的或已取代的芳族或芳香雜環，

R²代表腈基，羧基或具有至多6個碳原子的式（Ⅱ）-COOR⁵所示的基團，其中R⁵可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基或低級烷氧烷基，

R³代表不多于4個碳原子的直鏈、支鏈烷基，或者氨基，

R⁴代表含有至多4個碳原子的直鏈烷基或有支鏈的烷基，

該方法的特征在于，用已知方法使通試（Ⅲ）的4-氧代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-衍生物進行氧-烷基化，

（Ⅲ）

其中R¹和R³的含義同上，R²′表示腈基、或者不多于6個碳原子的式（Ⅱ）-COOR⁵所示的基團，其中R⁵的定義同上。

用作原料的通式（Ⅲ）所示的化合物可選用下列方法之一來制備：

a）使一般式Ⅳ所示的二氫吡啶在有堿存在下與S-三嗪進行反應，

（Ⅳ）

式Ⅳ中的R¹、R²′及R³、R⁵含義同上;

b）通過加熱使一般式Ⅴ所示的化合物在一種極性溶劑中與6-氨基-4-羥基嘧啶進行縮合，

（Ⅴ）

式Ⅴ中，R¹和R²′的含義如上所述，R³′是一具有至多4個碳原子的直鏈烷基或有支鏈的烷基。

使其中R²代表適合于酯分解的烷氧羰基的一般式Ⅰ所示化合物，以本身已知的方法最好在酸性介質中進行水解來制備出其中R²代表一個羧基的一般式Ⅰ所示化合物。

一般式Ⅳ（參見例如Liebig′s Ann.Chem.1977，第1895頁或者Arzneim.Forsch 31（11），＊（1981），第1173頁）和一般式Ⅴ（參見例如Arch.Pharm.137（1984），第709頁）所代表的那些化合物是在文獻上已知的，或者可用相似方法來制備的。

為了進行反應a），將二氫吡啶衍生物在一種惰性有機溶劑中，在有強堿例如溶于一種惰性有機溶劑中的堿金屬醇鹽或氫化鈉的存在下，與S-三嗪一起加熱到50～160℃的溫度，特別是100～150℃的溫度。在該反應中，適合于作溶劑的主要是極性溶劑，如二甲亞砜，N，N-二甲基甲酰胺或乙二醇二甲醚。

在該反應中，除了生成作為主產物被分離出來的一般式Ⅲ所示化合物之外，還生成專利申請P3327650中所述的化合物，該化合物通過色譜法來分離。

反應b）是在酸性介質中，特別是在煮沸的醋酸中同時加熱兩種組分來進行的。