[其他]新晶型苯并噻嗪二氧化物鹽的制備方法

在審

• 申請號: 101985000008245
• 申請日: 1985-11-14
• 公開（公告）號: CN1004001B
• 公開（公告）日: 1989-04-26
• 發明（設計）人: 羅伯特·李·羅伯遜
• 申請（專利權）人: 美國輝瑞有限公司
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 李雒英;巫肖南

制備Ｎ－（２－吡啶基）－２－甲基－４－羥基－２Ｈ－１，２－苯并噻嗪－３－羧基酰胺１，１－二氧化物的單乙醇胺鹽的一種新晶型物。這種新晶型物被命名為多晶型物Ｉ并且可作為非甾族抗關節炎劑用于醫療中。提供了從容易獲得的原料制備這種多晶型物的方法。

本發明是關于N-取代的2-甲基-4-羥基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物胺鹽的新的和有用的形式。尤其是涉及N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羥基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物單乙醇胺鹽的一種新晶型，鑒于它同時具有獨特的物理性質、化學性質、生物學性質，所以在治療學上具有特殊價值。

在過去，為了獲得新的和更好的抗炎劑曾做過各種各樣的嘗試。這些嘗試主要包括各種甾族化合物如：皮質甾類，或酸性的非甾族物質如苯基保泰松、消炎痛等，也包括被稱為piroxicam的新制劑的合成和試驗。后一物質屬于美國專利第3、591，584號中所描述和要求的4-羥基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物抗炎劑一類，特別是N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羥基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物。在美國專利第4，434，164號中特別地描述和要求了N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羥基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物（piroxicam乙醇胺）單乙醇胺鹽，因為這是一個晶狀的、不吸濕的，具有高水溶性的速溶固體，所以在治療痛苦的（例如，由類風濕關節炎引起的）炎癥情況下作為一種非甾族治療藥劑形式具有特殊價值。然而通過對仍需改進的抗炎劑的繼續研究，明確需要具有更高程度化學穩定性的治風濕藥劑。例如，在上述美國專利4，434，164號中曾記錄有單乙醇胺鹽產物形成降解產物，在貯溫30℃時總計達每年0.3～0.6%。該降解產物在下文中被稱為“暫時的雜質”（“the transient impurity”）因為當它溶于水或甲醇時分解。

如本發明所述，現在發現了N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羥基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物的單乙醇胺鹽（下文中稱為多晶型物Ⅰ）的一種新晶狀多晶型物。由于在下文中將提到的顯而易見的原因，它作為非甾族藥劑對于減輕痛苦的（如由類風濕關節炎引起的）炎癥非常有效。這個新晶狀的多晶型物在約178-181℃熔化并分解，具有以2θ度表示的如下的特征性X射線粉末衍射圖譜：在10.6°、12.1°、13.0°、17.4°、17.6°、18.1°、19.3°、20.4°、21.1°、21.9°、26.4°、28.7°、29.0°、30.4°、31.9°和32.5°;并通過溴化鉀壓片的紅外吸收光譜表示其進一步特征，它有下面以波數（cm^-1）表示的特征吸收譜帶：1620，1595，1570，1530，1510，1435，1400，1315，1300，1287，1250，1235，1180，1165，1150，1112，1090，1060，1010，990，975，930，870，800，770，755，735，660，650，620，565，540，510，455，400和365。本發明的新晶狀多晶型物（即多晶型物Ⅰ）比已經公開的美國專利4，434，164號所描述的其它形式藥劑（多晶型物Ⅱ）有一個決定性的優點，即本質上更加穩定。因而在處理、貯藏和配方等過程中也具有重要的優點。除此之外，還具有早期形式的藥劑表現出的其它優點。因此，用N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羥基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物的單乙醇胺鹽的多晶型物Ⅰ，作為非甾族治療劑用于醫治痛苦的（如由類風濕關節炎引起的）炎癥是有非常特殊的價值的。它最適合于各種各樣藥物劑量形式使用。包括那些被設計成口服、局部的、直腸的、非直腸的給藥形式。

圖Ⅰ是用溴化鉀壓片做的N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羥基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物單乙醇胺鹽的多晶型物Ⅰ的紅外吸收光譜。

圖Ⅱ是用溴化鉀壓片做的N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羥基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物單乙醇胺鹽的多晶型物Ⅱ的紅外吸收光譜。

圖Ⅲ是N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羥基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物單乙醇胺鹽的多晶型物Ⅰ的特性X射線粉末衍射圖譜（powder diffractogram）。