[其他]N-取代氮丙啶-2-羧酸及其衍生物的制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 101985000008698
• 申請(qǐng)日: 1985-12-21
• 公開（公告）號(hào): CN85108698B
• 公開（公告）日: 1988-09-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 埃爾馬·博西斯;理查德·恩德爾;伍爾夫·帕爾克
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 曼海姆泊靈格股份公司
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 羅宏

本發(fā)明提供了通式如下的Ｎ－取代氮丙啶－２－羧酸衍生物及其鹽和Ｎ－氧化物；式中Ｘ是腈、羧基、烷氧基羰基或氨基甲酰基，Ｒ₁是羥基或烷氧基，Ｒ₂是羥甲基、羧基、烷氧基羰基、甲酰基或氨基甲酰基。本發(fā)明也提供了制備這些Ｎ－取代氮丙啶－２－羧酸衍生物及含有它們的藥物組合物的方法。

本發(fā)明涉及N-取代氮丙啶-2-羧酸衍生物、它的制備方法和含有這些化合物的藥物組合物。

聯(lián)邦德國專利說明書No.2833986敘述了有免疫刺激作用的N-烷化氮丙啶-2-羧酸衍生物，其中包括2-氰基-1-〔（2-甲氧基-6-甲基-3-吡啶基）-甲基〕-氮丙啶（Ciame-Xone）。

我們現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，另外一些N-吡啶基甲基-氮丙啶-羧基衍生物（其中的一些是上述化合物的代謝物）表現(xiàn)出顯著的免疫抑制作用，因此可以用它們作免疫調(diào)諧劑。免疫調(diào)節(jié)劑一方面引起免疫反應(yīng)增加，而另一方面抑制免疫反應(yīng)，然而，證實(shí)這種調(diào)諧作用是極其困難的（化學(xué)工藝大全13、171頁，1981-Kirk-Oth-mer第三版，John Wiley and Son，N.y.）。

上述化合物對(duì)下列狀況有療效，即由于抗體生成水平升高或單核細(xì)胞/淋巴細(xì)胞的活性增強(qiáng)造成免疫系統(tǒng)的高敏反應(yīng)性，并與多種自身免疫性疾病的發(fā)展密切相關(guān)，其中包括：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎〔Mellbye，O.J.and Natvig，J.B.Clin.Exp.Immuno，8，889（1971）〕、多發(fā)性硬化癥〔Tourtellotte，W.W.and Parker，J.A.，Science，154，1044（1966）〕、全身紅斑狼瘡〔Abdou，N.I.，et al.，Clin Immunol.Immunopath.，6，192（1976）〕、甲狀腺炎〔Witebsky.E.，etal.，J.Immunol.，103，708（1969）〕、混合性結(jié)締組織病〔Sharp，G.C.，et al.，Am.J.Med，52，148（1972）〕、皮膚/多肌炎〔Venables，P.J.W.，et al.，Ann.Rheum.Dis.，40，217（1981）〕、胰島素依賴性糖尿病〔Charles，M.A.，et al.，J.Immunol.，130，1189（1983）〕及進(jìn)行了器官移植的患者體內(nèi)自體免疫病。

這樣，根據(jù)本發(fā)明，提供了通式（Ⅰ）的氮丙啶-2-羧酸衍生物及其鹽和N-氧化物，這些化合物具有免疫調(diào)諧作用，

（Ⅰ）

式中X是腈、羧基、烷氧基羰基或氨基甲酰基，R₁是羥基或烷氧基而R₂是羥甲基、羧基、烷氧基碳基、甲酰基或氨基甲酰基。

本發(fā)明也包括所有的立體異構(gòu)體，例如，由于有不對(duì)稱碳原子而產(chǎn)生的立體異構(gòu)體，同時(shí)也包括用已知的方法分離出的立體異構(gòu)體。

所述烷氧基表示含有1至4個(gè)碳原子的基團(tuán)，其中甲氧基和乙氧基較好。烷氧基羰基X和R₂是含有2至5個(gè)碳原子的基團(tuán)，其中甲氧基羰基和乙氧基羰基較好。

通式（Ⅰ）的化合物能用多種已知的方法制備并且下面的方法較好：

a）將通式（Ⅱ）的化合物與通式（Ⅲ）的胺或其N-氧化物進(jìn)行反應(yīng)，通式（Ⅱ）如下：

（Ⅱ）

式（Ⅱ）中X具有上面所給的含義、Hal₁和Hal₂是氯或溴原子、L是氫原子或者式中的Hal₁和L共同代表一個(gè)價(jià)鍵。通式（Ⅲ）如下：

（Ⅲ）

式（Ⅲ）中R₁和R₂具有上面所給的含義;

b）用裂解出M-H的試劑與通式（Ⅳ）的化合物或其鹽或其N-氧化物反應(yīng)