[其他]維生素B6中間體4-甲基-5-烷氧基唑的合成工藝

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 101986000001512
• 申請(qǐng)日: 1986-07-07
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN1003515B
• 公開(kāi)（公告）日: 1989-03-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周后元
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 國(guó)家醫(yī)藥管理局上海醫(yī)藥工業(yè)研究院
• 代理公司: 上海市專利事務(wù)所
• 代理人: 黃勝炎

本發(fā)明屬維生素Ｂ６中間體４－甲基－５－烷氧基噁唑的制備工藝。本發(fā)明用α－氨基丙酸－草酸同步酯化制備的Ｎ－烷氧草酰－α－氨基丙酸酯在三氯氧磷－脂肪叔胺－芳烴環(huán)合劑系統(tǒng)中失水環(huán)合成４－甲基－５－烷氧基－２－噁唑酸酯，后者經(jīng)堿水解，酸化、脫羧步一鍋合成４－甲基－５－烷氧基噁唑。本工藝收率高成本低，對(duì)生產(chǎn)設(shè)備無(wú)苛刻要求，宜于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明是關(guān)于藥物中間體的合成工藝，特別是一種維生素B₆合成必需的關(guān)鍵中間體4-甲基-5-烷氧基噁唑的制備工藝。

維生素B₆噁唑合成法起于60年代初是以α-氨基丙酸為起始原料合成的N-甲?；?α-氨基丙酸酯在五氧化二磷-氯仿作用下，合成其關(guān)鍵中間體4-甲基-5-烷氧基噁唑，反應(yīng)過(guò)程中的物料往往結(jié)成硬塊，工藝操作困難。日本味之素公司（英國(guó)專利195854）為克服上述困難，在考察由去水劑、有機(jī)堿（主要是叔胺）、有機(jī)溶劑三者組成的各種環(huán)合劑系統(tǒng)后，選用光氣-三烷基胺-氯仿作為環(huán)合劑系統(tǒng)，使自α-氨基丙酸酯合成的N-烷氧草?；?α-氨基丙酸酯環(huán)合成4-甲基-5-烷氧基-2-噁唑酸酯，經(jīng)堿水解、酸化分離出相應(yīng)的4-甲基-5-烷氧基噁唑酸熱脫羧，制得上述關(guān)鍵中間體4-甲基-5-烷氧基噁唑。此法中的環(huán)合反應(yīng)雖然避免了五氧化二磷-氯仿作為環(huán)合劑的缺陷，但環(huán)合反應(yīng)不完全，且光氣的運(yùn)輸，工藝操作給自身并不生產(chǎn)光氣的廠家?guī)?lái)一系列需要解決的安全操作問(wèn)題。在研究4位無(wú)甲基取代的5-乙氧基-2-噁唑酸乙酯的Diels-Alder反應(yīng)性時(shí)〈＆＆〉提到三氯氧磷、三乙胺、甲苯三者組成的環(huán)合劑以58%的收率自N-乙氧草酰甘氨酸乙酯制得5-乙氧基-2-噁唑酸乙酯，但未涉及有關(guān)環(huán)合劑三組份的配比，要使之成為一個(gè)有價(jià)值的工業(yè)方法，收率亦過(guò)低。

針對(duì)以上情況，我們尋找五氧化二磷-氯仿和光氣-脂肪叔胺-氯仿以外的具有工業(yè)生產(chǎn)實(shí)用價(jià)值的環(huán)合劑系統(tǒng)，以制備維生素B₆的關(guān)鍵中間體4-甲基-5-烷氧基噁唑，特別是4-甲基-5-乙氧基噁唑。

本發(fā)明的工藝是采用同步酯化法使α-氨基丙酸與草酸于同一反應(yīng)器內(nèi)酯化、碳酸堿處理繼而酰胺化，所得到的N-烷氧草酰-α-氨基丙酸酯在按一定配比組成的三氯氧磷-脂肪胺-芳烴環(huán)合劑系統(tǒng)中，失水環(huán)合成4-甲基-5-烷氧基-α-噁唑酸酯，再以堿水解、酸化至關(guān)鍵PH值、脫羧三步一鍋方式，順利地制備維生素B₆中間體4-甲基-5-烷氧基噁唑，其化學(xué)過(guò)程如下：

R為含1～4個(gè)碳原子之烷烴基，其中

a系化合物：R＝CH₃

b系化合物：R＝C₂H₅

c系化合物：R＝n-C₃H₇（C₁）;i-C₃H₇（C₂）;

d系化合物：R＝n-C₄H₉（d₁）;i-C₄H₉（d₂）。

上述a系化合物是指化合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ中的R＝CH₃，除特別說(shuō)明者外，其他均依次類推?；衔铫醢匆阎椒ㄅc親二烯化合物經(jīng)過(guò)Diels-Alder反應(yīng)，合成維生素B₆或其衍生物。