[其他]11，17位雙取代Δ4，9

在審

• 申請號: 101986000002502
• 申請日: 1986-08-29
• 公開（公告）號: CN86102502B
• 公開（公告）日: 1988-06-22
• 發明（設計）人: 李瑞麟;李光平;陳海林;程起陸;欽曉民;邵黎明;李順安;高衛國;高衛國
• 申請（專利權）人: 上海市計劃生育科學研究所
• 代理公司: 中國科學院上海專利事務所
• 代理人: 聶淑儀;黃桂娟

本發明涉及甾體藥物１１，１７位取代Δ^４，０－雌甾二烯的合成方法，用化合物Δ^{４（５），０（１０）}－雌甾二烯－３，１７－雙酮為原料，經用丙酮氰醇或堿金屬氰化物進行１７位氰基保護，用二元醇保護３位酮基，再經Δ^{５（１０）}－環氧化，以塊鋰進行炔化反應，或烷基化反應，再進行１１β位烷基格氏加成，３位水解脫水等步驟得目的物。其中，關鍵中間體３位酮基選擇性保護物和５α，１０α－環氧化物具有選擇性好，收率高的特點，并容易結晶分離得純品，總收率高于文獻報導。１１．１７位取代Δ^４，０－雌甾二烯的結構式為：

其中，Ｒ₁＝取代的苯基Ｒ₂＝Ｃ₁－Ｃ₄取代，烯基，炔基，烷基。

本發明涉及甾體藥物的合成方法。

人類計劃生育是具有戰略意義的任務，各國為合成長效、高效、付作用小的避孕藥已做了大量工作。近年來，化學家們在尋找新的抗生育藥物中發現通式為：

其中：R₁＝取代的苯基

R₂＝C₁-C₄取代（或非取代）的烷基，烯基，炔基，

人工合成的11β-烴基-△^4，9-雌甾二烯類化合物具有較強的孕酮受體結合力和較為突出的激素-內分泌特性，已具有足夠的條件可發展為體內孕激素受體競爭拮抗劑，從而為尋找新一代抗生育藥物和其它甾體激素類藥物開辟了一條嶄新的途徑。其中化合物之一11β-〔4-（N，N-二甲基）苯胺〕-17α-（1-丙炔）-△^4，9-雌甾二烯-17β-羥基-3-酮按活性炭、葡聚糖吸附法（DCC法）測定其與孕激素受體的結合力較黃體酮強5倍。經第Ⅰ和第Ⅱ期臨床試驗表明，抗早孕有效率達76%，如與前列腺素合并用藥，則其完全流產率可高達94%以上，且無明顯副作用，並有希望發展成為一月一次的避孕藥，因此，重要的問題是需要解決適合工業生產的此類化合物的合成方法。

國際上首次報導該類化合物合成方法為法國的羅素-優克福（Roussell uclaf）公司，該方法于1982年取得了法國專利保護權（專利號：2528434），1983年取得了同一主題的美國專利保護權（專利號：4386085），其合成方法路線為：

1-1，法國專利（Fr.P2528434，1982）：

上述5步反應大多為粗品，未加純化精制，直至中間體〔9a〕才對11α及11β取代之異構體混合物進行柱層析分離，同時未對化合物〔7a〕進行理化數據報導。由化合物〔4′〕為原料至最終產物Ru38486，五步反應的總收率為38.07%，但〔4′〕須由△^{4（5），9（10）}-雌甾二烯-3，17-雙酮〔1〕為原料制得，據文獻報導由化合物〔1〕→化合物〔4′〕3位雙甲醚化反應的最高收率為71.22%，則化合物〔1〕→Ru38486六步反應的總收率應為38.07%×71.23%＝27.12%。

1-2，美國專利（US.P.4386085）實施例的方法為：

上述從化合物〔4a〕→化合物〔7a〕反應所得產物為粗品，二步反應之粗品收率為112.73%×100.77%＝113.6%，但化合物〔4a〕如何制得未見交代，若參照Fr.P2528434第66～68頁下有關實施例制備，則從化合物〔1〕→化合物〔4a〕二步反應的收率應為71.23%×86.68%＝61.03%，則起始原料〔1〕→RU384866步反應之總收率應為（61.03×112.73×100.77×55.29×69.76）%＝26.75%。