[其他]α-羧基吡嗪-4-氧化物的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 101986000003304
• 申請日: 1986-05-13
• 公開（公告）號: CN1003645B
• 公開（公告）日: 1989-03-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 卡洛·文圖雷洛;里諾·達(dá)洛伊西奧
• 申請（專利權(quán)）人: 蒙特愛迪生公司
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 羅才希

本發(fā)明是關(guān)于制備式（Ⅰ）的２－羧基吡嗪－４－氧化物的方法。其中Ｒ₁、Ｒ₂、和Ｒ₃可以相同，也可以不同，它們各自代表氫原子或含有１－６個碳原子的烷基。

本發(fā)明是關(guān)于制備式（Ⅰ）的2-羧基吡嗪-4-氧化物的方法

其中R₁、R₂和R₃可以相同，也可以不同，它們各自代表氫原子或含有1-6個碳原子的烷基。

更準(zhǔn)確的說，本發(fā)明制備上述2-羧基吡嗪-4-氧化物的方法是用過氧化氫來催化氧化對應(yīng)式（Ⅱ）的2-羧基吡嗪

2-羧基吡嗪-4-氧化物（Ⅰ）的R₁、R₂和R₃中至少有一個是烷基。這是具有低血糖和低脂血活性的藥物。

已知包括二嗪衍生物雜環(huán)基的N-氧化一般是用有機(jī)過酸作為氧化劑來進(jìn)行的。這有機(jī)過酸是由過氧化氫及對應(yīng)的酸，如醋酸、甲酸及馬來酸或分開或原地制備。

也已知利用上述氧化劑來進(jìn)行2-羧基吡嗪的N-氧化，在有些情況下是不能實(shí)現(xiàn)的，而在另一些情況下則不能獲得好的產(chǎn)量和（或）不能有位置的選擇。以非取代化合物，如式（Ⅰ）的2-羧基吡嗪來說，其中的R₁、R₂和R₃是氫原子，以有機(jī)過酸不可能取得N-氧化物。至于取代的2-羧基吡嗪（例如2-羧基-5-甲基吡嗪）可利用過甲酸或過醋酸，獲得1-氧化物和1，4-氧化物混合物的對應(yīng)4-氧化物，但卻導(dǎo)致困難及昂貴的分離問題。盡管用過馬來酸在0℃的操作條件下，可以得到4-氧化物，但不能提供滿意的產(chǎn)量，同時生產(chǎn)過程特別長（約兩天）。

因此，用過酸直接氧化2-羧基吡嗪成為2-羧基吡嗪-4-氧化物的方法不能用于工業(yè)生產(chǎn)。

相反，式（Ⅰ）的2-羧基吡嗪可以用若干分段的方法，由對應(yīng)式（Ⅱ）的2-羧基吡嗪開始選取。根據(jù)下文所示的方法，可以預(yù)知羧基吡嗪（Ⅱ）是通過中間產(chǎn)物形成的混合酐而轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的酰胺（Ⅲ）。接著，用過醋酸選位使酰胺（Ⅲ）進(jìn)行N-氧化而成為4-氧化物（Ⅳ）隨后用氫氧化鈉的皂化作用使4-氧化物（Ⅳ）轉(zhuǎn)化為所需要的化合物（Ⅰ）

從經(jīng)濟(jì)觀點(diǎn)來說，這多階段的制備方法需時長，費(fèi)力、難于負(fù)擔(dān)。

此外，N-氧化階段需很多過量的有機(jī)酸在原位置形成過酸，與將被氧化的基質(zhì)相比至少需有化學(xué)計算的份量。最后，在反應(yīng)末段須用特別的操作分離有機(jī)酸。

本發(fā)明的主要目的是提供一個簡單和經(jīng)濟(jì)的方法。即在一個階段內(nèi)，用過氧化氫催化氧化式（Ⅱ）的羧基吡嗪而取得式（Ⅰ）的2-羧基吡嗪-4-氧化物。

本發(fā)明另一主要目的是提供一個產(chǎn)量高又可選擇途徑的2-羧基吡嗪-4-氧化物的制備方法。

本發(fā)明的另一目的是避免使用有機(jī)過酸。因此，就要避免使用與過酸的前身有關(guān)的大量有機(jī)酸障礙物和在反應(yīng)末段分離這些酸。

本發(fā)明還有另一個目的是由對應(yīng)式（Ⅱ）的2-羧基吡嗪而制取式（Ⅰ）的2-羧基吡嗪-4-氧化物。此制備方法的特征是羧基吡嗪在pH值0.5-5之間，有催化劑存在下，與過氧化氫溶液一起攪拌而起反應(yīng)。催化劑選自一組化合物，其中包括有鎢酸、同多鎢酸、雜多鎢酸、鉬酸、同多鉬酸、雜多鉬酸以及這些酸的堿性鹽。

按照本發(fā)明可發(fā)現(xiàn)用有機(jī)過酸對2-羧基吡嗪直接進(jìn)行N-氧化，在一些情況下不可能發(fā)生作用，在另一些情況下，則產(chǎn)量很少又不能選擇4-氧化物。而使用本發(fā)明的催化劑，同樣的反應(yīng)即可發(fā)生且形成4-氧化物產(chǎn)量高并可選擇途徑。

反應(yīng)通常是在0-100℃之間進(jìn)行。最好是60-90℃，而壓力為基本大氣壓。

反應(yīng)始于2-羧基吡嗪（Ⅱ）。最好使用其R₁、R₂或R₃取代基為含1-6個碳原子的烷基，而其余兩個取代基則為氫原子。