[其他]抗菌素的制備方法

在審

• 申請號: 101986000006583
• 申請日: 1986-10-16
• 公開（公告）號: CN86106583B
• 公開（公告）日: 1988-07-06
• 發明（設計）人: 羅伯特·路易斯·凱;戴維·路易斯·林德納;羅伯特·艾爾弗雷德·沃爾克曼
• 申請（專利權）人: 美國輝瑞有限公司
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 羅才希

３Ｒ，４Ｒ－４－乙酸基－３－［１Ｒ－１－（甲硅烷氧基）乙基］－２－氮雜環丁烷酮轉化成抗菌的５Ｒ，６Ｓ－６（１Ｒ－１－羥乙基）－２－（１－氧代－３－硫羥烷基硫代）－２－青霉烯－３－羧酸及其醫藥上可接受的鹽和新戊酰氧甲酯的方法和中間體。

本發明涉及制備式（Ⅰ）所示的5R，6S-6-（1R-1-羥乙基）-2-（1-氧代-3-硫羥烷基硫代）-2-青霉烯-3-羧酸，或其在醫藥上可接受的陽離子鹽或新戊酰氧甲酯的改進的方法及其中間體。尤其是其鹽或酯，這些鹽或酯為非對映異構體近似1∶1的混合物，混合物中青霉烯2-取代基是（順式-1-氧代-3-硫羥烷基硫代），即硫羥烷環取代基之間互為順式關系。式（Ⅰ）化學式為：

---（Ⅰ）

在歐洲專利申請130025的說明書中，首次敘述了這些化合物，該申請案進一步公開了用這些化合物作為抗菌劑的方法。

在歐洲專利EP130025中公開的合成方法是非常通用的，很容易做到各種各樣類似物的合成。然而，對于個別的化合物，尤其是上述順式化合物及其新戊酰氧甲酯，極需要一種包括較少化學步驟的直接合成方法。

對上述化學式（Ⅰ）化合物的一種引人注意的前體是式（A）所示的3R，4R-4-乙酸基-3-〔1R-1-（二甲基-叔-丁基甲硅烷氧基）乙基〕-2-氮雜環丁烷酮，其化學式為：

---（A）

由6-氨基-青霉烷酸可以有效地制備這種出化合物，例如采用Leanza等人在《四面體》39卷2505～2513頁（1983）中提出的方法。在合成方案的第一階段，Leanza等人提出的氮雜環丁烷酮被轉化為新的化合物，其化學式為：

然而，對于隨后將這種化合物與酰基氯反應的建議卻無實用性，因為酰基氯優先與硫羥烷亞砜基起反應而產生無用產品。但是，意想不到，以酰基氟代替酰基氯，導致在氮原子上的選擇酰化作用，而形成先前無法得到的下文所示的化學式（Ⅲb）化合物。因而，給下文所示化學式（Ⅲa）化合物確定一種有用的前體，并且通過進一步轉化，提供更有價值的下述化學式（Ⅱ）的中間體。雖然上述二甲基-叔-丁基甲硅烷基羥基保護基是最佳的，當然其它的甲硅烷基羥基保護基也可代用。

因此，本發明的目的在于如下化學式的化合物：

（a） F-C-C-OR³‖O ]]>‖O ]]>

其中，R³是-CH₂-C＝CH₂或-CH-O-C-C（CH₃）₃|X ]]>‖O ]]>

X是氫或氯;

（b）---（Ⅱ）

其中，R³含義同上;