[發明專利]包括抗氧化劑的皮膚填充劑組合物

在審

• 申請號: 201611139201.5
• 申請日: 2012-06-01
• 公開（公告）號: CN107412002A
• 公開（公告）日: 2017-12-01
• 發明（設計）人: 劉福田;N·J·馬內西斯;俞小杰;A·W·C·陳
• 申請（專利權）人: 阿勒根公司
• 主分類號: A61K8/73
• 分類號: A61K8/73;A61K8/67;A61K8/04;A61Q19/08;A61K47/60;A61K47/61
• 代理公司: 北京北翔知識產權代理有限公司11285
• 代理人: 張廣育,姜建成

本申請是申請日為2012年6月1日、申請號為“201280036621.4”、發明名稱為“包括抗氧化劑的皮膚填充劑組合物”的發明專利申請的分案申請。

相關申請

本申請要求2011年6月3日提交的美國臨時專利申請No.61/493,309的優先權和權益，該專利的全部公開內容通過引用并入本文。

背景

本發明一般整體涉及皮膚填充劑組合物，且更具體地涉及包括抗氧化劑的可注射皮膚填充劑組合物。

皮膚衰老為一種漸進的現象，它隨著時間的推移而發生且可受生活方式因素(諸如飲酒、吸煙和日光照射)的影響。面部皮膚衰老的特征為萎縮、松弛和發胖。萎縮對應于皮膚組織厚度的大量減少。皮下組織的松弛導致皮膚過量和下垂并且導致面頰和眼瞼的外觀下垂。發胖是指通過面部和頸部的底部腫脹而過量重量的增加。這些變化通常與干燥、彈性的喪失和粗糙的紋理相關。

透明質酸(hyaluronan)，也稱為透明質酸(hyaluronic acid)(HA)，為廣泛分布在人體的結締、上皮和神經組織中的非硫酸化的糖胺聚糖。透明質酸大量存在于皮膚的不同層中，在那里其具有多個功能諸如(如)確保良好的水合，有助于細胞外基質的組化，充當填充劑物質；并參與組織修復機制。然而，隨著年齡的增長，皮膚中存在的透明質酸、膠原蛋白、彈性蛋白和其它基質聚合物的量會減少。例如，反復暴露于紫外光(如來自太陽)引起皮膚細胞降低其透明質酸的產量以及增加透明質酸降解的速率。該透明質酸的喪失產生各種皮膚狀況諸如(如)患有缺陷、瑕疵、疾病和/或病癥等。例如，皮膚中的水含量和皮膚組織中透明質酸水平之間存在密切相關性。隨著皮膚衰老，皮膚中透明質酸的數量和質量減少。這些變化導致皮膚干燥并且產生皺紋。

因為填充劑可替換喪失的內源性基質聚合物或增強/促進現有基質聚合物的功能，所以皮膚填充劑可用于治療軟組織病患以及用于其它皮膚治療以便治療這些皮膚狀況。在過去，已將此類組合物用于化妝品應用以填充皺紋、紋、褶皺、疤痕和增強皮膚組織，諸如(如)使薄唇豐滿或填充凹眼或淺頰。一種常見的用于皮膚填充劑組合物的基質聚合物為透明質酸。因為透明質酸對人體來說為天然的，它一般具有很好的耐受性并且對治療多種皮膚狀況具有相當低的風險。

最初地，包含透明質酸的組合物由天然存在的聚合物制得，所述聚合物以未交聯的狀態存在。作為皮膚填充劑，天然存在的透明質酸盡管對水分子顯示出極好的生物相容性和親和力，但是顯示出弱的生物力學性質。一個主要的原因為該聚合物為未交聯的，所以其高度可溶且因此當將其施用于皮膚區域時，其被快速地清除。這種體內清除主要由聚合物的快速降解來實現，所述快速降解主要為經由透明質酸酶的酶降解和經由自由基的化學降解。因此，盡管仍具有商業用途，但是包含未交聯的透明質酸聚合物的組合物易于在施用之后幾天內進行降解且因此需要相當頻繁的再注入以維持其皮膚改善效果。

為了使這些體內降解途徑的影響最小化，將基質聚合物彼此交聯以形成穩定的水凝膠。因為包含交聯的基質聚合物的水凝膠為較多固體物質，所以包含此類水凝膠的皮膚填充劑在植入點處保持時間更長。此外，這些水凝膠更適于用作皮膚填充劑因為其較多固體的性質改善填充劑的機械性能，使填充劑更好的舉起并填充皮膚區域。透明質酸聚合物通常與交聯劑交聯以在透明質酸聚合物之間形成共價鍵。此類交聯的聚合物形成對降解更耐受的水溶性較小的水凝膠網絡，并因此比未交聯的透明質酸組合物需要較低頻率的再注入。

維生素C，也稱為抗壞血酸或AsA，以抗氧化劑而熟知，其還原且因此中和活性氧物質(諸如過氧化氫)從而降低對各種臨床有益的氧化應激，包括治療心血管疾病、高血壓、慢性炎性疾病、糖尿病和具有重度燒傷的病患。例如，除了這些益處之外，維生素C充當抗炎劑并促進膠原蛋白生成和血管生成。已知維生素C通過在酶促反應中充當輔因子以促進膠原蛋白形成、生長并維持血管和軟骨來促進膠原蛋白生成和/或血管生成。已知維生素C抑制酪氨酸酶的生物學功能以預防黑色素形成或減輕黑色素沉著。由于這些原因，開發含有維生素C的皮膚填充劑組合物存在關注。

維生素C在暴露于空氣、光和熱時一般為不穩定的。在某些水平時，它也被認為具有細胞毒性。當將維生素C與透明質酸凝膠物理混合并注入皮膚時，所述維生素C在小于一周內從該混合物中完全釋放。