[其他]白細胞介素-2的穩定組合物

無效

• 申請號: 85101301
• 申請日: 1985-04-01
• 公開（公告）號: CN85101301A
• 公開（公告）日: 1986-07-23
• 發明（設計）人: 三倉泰;淺田賢輔;戶口始
• 申請（專利權）人: 武田藥品工業株式會社
• 主分類號: A61K35/14
• 分類號: A61K35/14;//;31/095)
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 顧柏棣,辛敏忠

本發明是一種用于藥劑或其他方面的白細胞介素-2的組合物。

白細胞介素-2（以下簡稱為IL-2）是一種蛋白質，它具有作為T細胞和自然殺傷細胞生長因子的功能，并且認為這些細胞在體內免疫調節中起著重要作用，直接或間接地有助于消除癌或從免疫異常狀態恢復正常及改善免疫低下狀態（自然〔Nature〕302，305-〔1983〕）。由于IL-2具有這樣的生理活性，因此人們寄希望于能把它作為一種新型抗瘤劑或對免疫缺陷的治療劑來使用。

本發明的發明者們發現，IL-2是不穩定的，在對IL-2進行冷凍或冷凍干燥之后的儲藏過程中，以及冷凍干燥之后的儲藏過程中，它的活性很易損失，特別是在冷凍干燥這一步驟中，更是這樣，并且把冷凍干燥的IL-2制劑重新溶解所得的液體一般都是混濁的。這些事實及其他一些事實，對把IL-2作為治療的應用，是很不利的。

在這樣的情況下，本發明的發明者們進行了廣泛深入的研究。成功地制造出了一種穩定的IL-2的組合物，并且現已完成了本發明。

本發明提供了種種IL-2組合物，它含有血清白蛋白。一種還原化合物，或它們的一種結合物，并且是一種pH被調到3至6的溶液。

在實踐本發明的過程中，所用的IL-2可以來源于任何哺乳動物，但以來源于人類的為更好。所用的IL-2可以是天然的或是DNA技術重組的產物，盡管用后一種更好。常用的型式為溶液狀的IL-2。

IL-2的最好的例子是用遺傳工程生產出的，非糖基化的人體IL-2，其通式為：

X-ALa（……見原文，共11行符號，其中X是甲硫酸氨酸或是氫，其混合物也能用。

在下面的式中，每一個氨基酸殘基是用（IUPAC-IUB）委員會生物化學命名法所規定的縮寫符號代表的。

IL-2具有理想的特異活性為20000～80000單位/毫升，具有優越性的液體形式的IL-2的活性為1～80000單位/毫升，以活性為10～50000單位/毫升為較好，，以活性為50～5000單位/毫升為更面上面這種液體形式的IL-2，在實踐本發明的過程中是作為原料的，并以不含鹽類，如氯化鈉的為好。如果在提純IL-2的過程中，所說的這種溶液被鹽污染了，那么最好用超濾把鹽除掉，如在使用之前就進行超濾。

人體血清蛋白（以下簡寫為HSA）可以是任意等級的。然而在本發明之用于醫療的組合物中，所說的HSA以用其質量適于腸胃外途徑給藥的為好。

例如，用健康人體血漿作為超始物，按照科思（Cohn）的第6種乙醇分法來分離和提純HSA（美國化學協會雜志〔J.Am.chem????Soc〕68，459～475（1946）。

所述的HSA也還可以含有作為穩定劑的乙酰色氨酸鈉或辛酸鈉。

在上面所述的IL-2的濃度范圍內，在每毫升液體IL-2中，所添加的HSA的水平以0.1～50毫克為好，以0.5～20毫克為更好。

還原化合物以生理上相容的還原化合物為好，包括含硫的還原化合物，例如谷胱甘肽），硫辛酸，N-乙酰半胱氨酸，N-乙酰半胱氨酸，硫二甘醇，硫乙醇胺，單硫甘油，二硫蘇糖醇，含有1-7個碳原子的硫鏈烷酸類（如巰基乙酸，硫蘋果酸），抗壞血酸及其上述成份的鹽類以用酸性化合物為好，如谷胱甘肽，硫辛酸，N-乙酰半胱胺酸和抗壞血酸，并且以用谷胱甘肽和抗壞血酸最為適宜。

上述的還原化合物可以單獨使用，也可以兩個或兩個以上結合使用。

這些還原化合物的用量，在每毫升含有上述IL-2濃度范圍內的IL-2溶液中，以不少于0.01毫克為好，以0.05～20毫克為更好。

上述的HSA和還原化合物，在使用時，它們可以兩者都在上述的范圍內，或者其中一個在上述范圍內，以HSA在上述范圍內為好。

本發明之IL-2組合物還可進一步含有一種或更多的物質，這些物質是選自氨基酸中，特別是單氨脂肪族氨基酸和環氨基酸，如甘氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、丙氨酸和脯氨酸，單糖類，如葡萄糖，甘露糖，糖醇類，如山梨糖醇和甘露糖醇，生理上相容的鹽類及其衍生物。在這些輔助添加劑中，以用甘氨酸為最好。

在每毫升上述IL-2溶液中，上述的輔助添加劑的用量，對單糖和糖醇類以10～100毫克為好，對氨基酸類以5～50毫克為好。

本發明之IL-2組合物還可進一步含有等滲劑，氯化鈉，緩沖液，如琥珀酸，酒石酸或檸檬酸，和/或表面活性劑。然而，從冷凍干燥過程中的穩定化觀點來看，IL-2組合物中最好不含有氯化鈉。