[其他]促性腺激素釋放素衍生物的制備方法

無效

• 申請號: 85101307
• 申請日: 1985-04-01
• 公開（公告）號: CN85101307A
• 公開（公告）日: 1987-02-11
• 發明（設計）人: 湯姆斯;安一克;支瑞哥;克瑞拉;布拉茲;依斯文
• 申請（專利權）人: 克茲波特
• 主分類號: A61K37/43
• 分類號: A61K37/43
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 穆德俊,唐越

本發明是促性腺激素釋放素衍生物的制備方法。

更確切地講，本發明是具有通式（Ⅰ）的促性腺激素釋放素衍生物，與藥用酸生成的其加成鹽和其復合物以及含有它們的藥物成份的制備方法。

Glp-HiS-Trp-Ser-Tyr-X₁-X₂-X₃-pro-X₄（Ⅰ）

在通式（Ⅰ）中：

X₁是一甘氨酰基或是任何天然或合成氨基酸基的一種D-異構體，

X₂代表一具1至4碳原子的側鏈的L-氨基酸基，L-苯基丙氨酰基或L一色氨酰基，

X₃代表一L-氨基酸基其具有1至4碳原子烷基或2至4碳原子烷酰胺側鏈，

X₄如果X₁不是甘氨酰基，X₂是色氨酰基，X₃可能不是亮氨酰基時，則X₄是一甘氨酰胺或是一具1至4碳原子烷基酰胺基。

用在分子式中的縮寫和發表在例如《生物化學雜志241卷527頁1966年》（J????Biol????chem????241，527/1966）的化學術語相一致。

能夠釋放促黃體生成激素（LH）和促濾泡生成激素（FSH）是促性腺激素釋放素及其衍生物的一般性質（文獻中其它已知的名字為：促性腺釋放激素，GnRH，促黃體和促濾泡生成激素LH/FSH）。

自80年代初文獻就對某些魚類和鳥類的促性腺激素釋放素與哺乳類動物的促性腺激素釋放素結構不同這一點進行過報道。《杰、阿、金和拉、皮、米勒，生物化學雜志257卷10722至10728頁1982年;南非科學雜志78卷124頁1982年;納、舍伍德等美國國家科學院學報80卷2794至2798頁1983年》〔J。A。King????and????R。P。Millar，J。Biol????chem????257，10722-28（1982）;South-African????Journal????of????Science????78，124（1982）;N。Sherwood????et????al，proe.Natl.Acad.Sei.80，2794-2798（1983）〕人們發現這些不同是由于7和/或8位的氨基酸不同所致。

從文獻中也已知促性腺激素釋放素衍生物第6位上的甘氨酸被特定D-氨基酸取代后比天然的促性腺激素釋放素顯示出更強的生物活性。《杰、桑多等，排卵控制，巴特沃思，倫敦，49至70頁1978年》（J。Sandon????et????al，Control????of????Ovulation，Butterworth，London，1978，pp49-70）

進一步已知在第十位的甘氨酰胺部分被帶有脂肪族碳鏈的酰胺基取代后其生物活性可達到一個更高的水平《麥、弗奇諾等，醫學化學雜志16卷，1144至1147頁1973年》（M。Fujino????et????al????J。Med????chem????16，1144～1147（1973）。

本發明是制備可有效地用于魚類，鳥類和哺乳類動物繁殖過程的促性腺激素釋放素衍生物的方法。

此外用本發明方法生產的衍生物相對于原來衍生物的生物活性增加了。

本發明是基于這種認識即改變促性腺激素釋放素分子7和8位氨基酸為其它氨基酸及分別將這種改變進行某種結合，結果使促性腺激素釋放素類似物適用于魚類，鳥類和哺乳類動物的繁殖過程。

此外，本發明還基于這樣的認識，即促性腺激素釋放素衍生物的有效性除了可通過改變7和8位氨基酸來得到外，也可以通過將特定的D-氨基酸插入位6和將烷基酰胺插入位10分別代替甘氨酸和甘氨酰胺來增加促性腺激素釋放素衍生物的有效性。

九肽一碳_1～4-烷基-酰胺和十肽酰胺的通式（Ⅰ）

Glp-HiS-Trp-Sor-Tyr-X₁-X₂-X₃-pro-X₄（Ⅰ）

其中X₁，X₂，X₃和X₄的定義同上所述，其鹽和復合物可根據發明按下述制備：