[其他]旋光的二-〔3-氯-2-氧-丙基三甲基銨〕-酒石酸鹽的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 85101426
• 申請(qǐng)日: 1985-04-01
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN85101426A
• 公開(kāi)（公告）日: 1986-09-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 利安德·坦德;雅克·戈斯特利
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 隆扎股份公司;旱斯·玻瑞克
• 主分類號(hào): C07C59/255
• 分類號(hào): C07C59/255
• 代理公司: 中國(guó)國(guó)際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利代理部
• 代理人: 穆德俊,唐躍

本發(fā)明是關(guān)于制備旋光的二-〔3-氯-2-氧-丙基三甲基銨〕-酒石酸鹽，特別是二-〔（-）-3-氯-2-氧-丙基三甲基銨〕-酒石酸鹽（在下文中簡(jiǎn)稱CoP-酒石酸鹽）和此種化合物制取旋光的肉毒堿氰基氯化物的方法。

由于單體肉毒堿的外消旋酒石酸的分解及游離酸基不穩(wěn)定帶來(lái)一系列困難，因之在外消旋酒石酸分解時(shí)，首先加入氰或肉毒堿的酰胺化物。

例如由德意志民主共和國(guó)專利說(shuō)明書(shū)23217已知，肉毒堿氰基胺氯化物，該化合物用銀進(jìn)行處理，可以得到氫氧化物，用碳酸銀處理得到碳酸鹽，用旋光的酸則轉(zhuǎn)化成非對(duì)映（立體）異構(gòu)物的混合物，由此分離有關(guān)的非對(duì)映（立體）異構(gòu)物，并從中分解出所需要的肉毒堿衍生物。

另一條途徑是按比利時(shí)專利說(shuō)明書(shū)660039由肉毒堿胺基氫氯化物出發(fā)，該化合物在AgNO₃存在情況下，與樟腦酸可轉(zhuǎn)化成非對(duì)映（立體）異構(gòu)物的混合物，再將該有關(guān)的非對(duì)映（立體）異構(gòu)物分離出來(lái)，并進(jìn)行分解。

然而上述的方法有嚴(yán)重的缺點(diǎn)，有大量的難分離鹽的不純化合物副產(chǎn)品也沉降在里面，該不純物使外消旋體難以分解，因之需要較多的加工步驟，為了得到易于外消旋體的肉毒堿胺或肉毒堿氰這些加工步驟是必需的，因之造成使用的技術(shù)費(fèi)用太高，為了避免使反應(yīng)產(chǎn)物變黑，使用銀鹽必須在無(wú)光線的情況下工作，因此更增加了困難。

本發(fā)明的任務(wù)是排除這些缺點(diǎn)，提出一種方法，以簡(jiǎn)單的方式制取旋光的肉毒堿氰氯化物，特別是（-）-肉毒堿氰氯化物。此種目的通過(guò)使用旋光的二-〔3-氯-2-氧-丙基三甲銨〕-酒石酸鹽，按照權(quán)利要求1而得以實(shí)現(xiàn)。為制?。?）-肉毒堿氰基氯化物使用了二-〔（-）-3-氯-2-氧-丙基三甲基銨〕-L-（+）-酒石酸鹽。此化合物是新的，有如下的化學(xué)式：

CoP-酒石酸鹽可以用不同的方法生產(chǎn)出來(lái)，生產(chǎn)CoP-酒石酸鹽優(yōu)先選用的方法是，或者在三烴基胺存在情況下，相宜的通過(guò)外消旋的3-氯-2-氧-丙基三甲基銨-氯化物與L-（+）-酒石酸轉(zhuǎn)化制取，或者通過(guò)酒石酸與三甲基胺轉(zhuǎn)化，接著與3-氯-1.2-環(huán)氧丙烷轉(zhuǎn)化制取。

若選用第一種方法，首先由3-氯-1.2-環(huán)氧丙烷和三甲基胺制取外消旋的3-氯-2-氧-丙基三甲基銨-氯化物，該化合物與L-（+）-酒石酸在三烴基胺存在情況下轉(zhuǎn)化成CoP-酒石酸鹽。

三烴基胺主要是那些帶有2-12個(gè)碳原子的化合物，它們是三乙基胺，三丁基胺，三丙基胺，三戍基胺，三辛基胺。優(yōu)先選用的是三丁基胺。

CoP-酒石酸鹽可以由其非對(duì)映（立體）異構(gòu)物通過(guò)結(jié)晶被分離出來(lái)。

按照本發(fā)明CoP-酒石酸鹽的一種優(yōu)選實(shí)施方式可述之如下：

由1克分子右旋酒石酸出發(fā)，制取非對(duì)映（立體）異構(gòu)物，三-直鏈-丁基胺宜用1.6-3克分子、優(yōu)先選用的為1.8-2.5克分子，使與外消旋的3-氯-2-氧-丙基-三甲基銨-氯化物，宜用1.6至3克分子，優(yōu)先選用為1.8-2.2克分子進(jìn)行轉(zhuǎn)化。轉(zhuǎn)化主要是在有水存在和/或有一種不溶于水的溶劑存在情況下，如二氯甲烷，三氯甲烷在溫度為0至30℃，主要是在15至25℃進(jìn)行的。

在用惰性的溶劑抽提，如二氯甲烷，三氯甲烷分離出三-直鏈烴基胺氫氯化物以后，所希望的異構(gòu)物通過(guò)分級(jí)結(jié)晶，在水相蒸發(fā)后，在減壓下可以被分離出來(lái)。

將非對(duì)映（立體）異構(gòu)物的混合物溶于溶劑，如水或低級(jí)醇化合物中，如甲醇，乙醇，主要是甲醇是適當(dāng)?shù)摹?/p>

所希望的異構(gòu)物，CoP-酒石酸鹽的結(jié)晶，可以加一種相宜的稀釋劑，主要是丙酮獲得。

用另一種方法可首先將L-（+）-酒石酸鹽溶于水或者是懸浮液中，適合的為甲醇或乙醇，接著用三甲基胺中和，生成的中間產(chǎn)品二-〔三甲基銨〕-酒石酸鹽與3-氯-1.2-環(huán)氧丙烷在溫度為17至30℃時(shí)轉(zhuǎn)化成所希望的CoP-酒石酸鹽和它的非對(duì)映（立體）異構(gòu)物。

按照本發(fā)明，制取CoP-酒石酸鹽的一種主要的實(shí)施方式述之如下：

由1克分子溶解在200至250克水中或者懸浮在低分子醇中的L-（+）-酒石酸出發(fā)，在溫度為0至30℃時(shí)加入1.6至2.5克分子的三甲基胺，主要是1.8至2.1克分子的三甲基胺。溶液的PH值在6.5至7.5為宜。接著相宜的加入1.6至3克分子的3-氯-1.2-環(huán)氧丙烷，溫度保持在15至30℃，主要是20至28℃。

若用水，則生成一液相，在蒸掉水以后，宜用真空，得到一種油狀殘余物，通過(guò)有機(jī)溶劑處理，用甲醇/丙醇為宜，自油狀殘余物可以結(jié)晶出所希望的CoP-酒石酸鹽。