[其他]制備7-鹵-7-去氧林可霉素及其類似化合物的改進方法

無效

• 申請號: 85101921
• 申請日: 1985-04-01
• 公開（公告）號: CN1004002B
• 公開（公告）日: 1989-04-26
• 發明（設計）人: 道格拉斯·阿倫·利文斯頓
• 申請（專利權）人: 厄普約翰公司
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 劉元金;羅宏

制備７－鹵－７去氧林可霉素和其類似化合物的方法是：ａ）林可霉素或它的類似化合物與鹵化甲亞胺衍生物反應，生成林可霉素加成化合物：ｂ）加熱步驟ａ）中生成的加成化合物，生成林可霉素７－鹵－７去氧加成化合物；ｃ）水解由步驟ｂ）生成的７－鹵－７去氧加成化合物；ｄ）分離７－鹵－７去氧化合物。使用鹵化甲亞胺衍生物的優點是，增加了７－鹵－７去氧林可霉素的產率和減少了副產物的數量。本發明使用水合林可霉素，對產品產率和質量無不利影響。

本發明是關于制備7-鹵-7-去氧林可霉素（包括氯林霉素）的改進方法，也是關于由林可霉素及其類似化合物制備在藥物上可接受的化合物的改進方法。氯林霉素是眾所周知的抗菌素，它在藥理學上具有實用的性質。

制備7-鹵-7-去氧林可霉素的方法是已知的。美國專利3435025、3496163和3509127提供了一種方法。在此法中，林可霉素及其類似化合物與Rydon試劑反應，然后加熱生成的產物，使鹵素基團取代上述化合物中的7-羥基基團。在美國專利3496163、3509127和3574186中，已描述了用亞硫酰氯把林可霉素及其類似化合物轉化成7-氯-7-去氧化物。在美國專利3714141中描述了用亞硫酸鹽保護的林可霉素和Rydon試劑來制備7-鹵-7-去氧林可霉素的方法。

人們已描述了使用Vilsmeier試劑來進行鹵素原子取代羥基的方法。參見Eilingsfeld等人的Angew.Chem.72，836（1960）和Eilingsfeld等人的Chem.Ber.962671（1963）。Evans等人在JOC.33，1074（1968）的第1075頁上揭示，當甲磺酰氯和二甲基甲酰胺制備的Vilsmeier試劑成功地用來取代一級羥基時，它不會取代二級羥基。

Ferre等人，Tet.Lett.2161（1969）已研究了二甲基甲酰胺和亞硫酰氯反應生成的加成化合物的結構。二氧化硫未從加成化合物中去掉。Kikagawa等人，Chem.Pharm.Bull.19，2629（1971）已描述了，把二甲基甲酰胺亞硫酰氯加成化合物轉化成相應的氯化甲亞胺衍生物（amidechloride，下同）的條件。Bosshard等人，Helv.Chem.Acta.42，1653（1959）透露在羧酸轉化成酰基氯的反應中，用二甲基甲酰胺作為催化劑。

Hepburn等人的J.Chem.Soc.Perkin I，754（1976）和Hepburn等人的Chem.＆ Ind.664（1974）描述了使用從Vilsmeier試劑得到的氯化甲亞胺衍生物，以氯或溴取代羥基。但是，含羥基的化合物用的是比較簡單的醇類，因此沒有得到組成復雜的林可霉素分子。

Edwards等人的Tetrahedron Letters，2369（1973）描述了使用甲磺酰氯和N，N-二甲基甲酰胺的混合物，以氯取代己吡喃糖苷的一級基團。

Dobs等人的Tetrahedron Litters，165（1969）描述了用氯化甲亞胺衍生物來使核苷鹵化。

雖然以前的技術也描述了把Vilsmeier試劑和由該試劑得到的氯化甲亞胺衍生物用于類似于本發明制備方法的反應中，但以前的技術是十分模糊不清的。特別是，究竟最好是使用Vilsmeier試劑，或是最好是從該試劑中除去二氧化硫后，使用生成的氯化甲亞胺衍生物。就這一點來說，以前的技術更是模糊不清了。

本發明的申請人已經發現，使用氯化甲亞胺衍生物（而不是使用Vilsmeier試劑）來轉化林可霉素型化合物成7-鹵-7-去氧林可霉素型化合物，可提高產品產率，并改進產品質量。

7-鹵-7-去氧林可霉素及其類似化合物用以下步驟制備：（a）林可霉素或它的類似化合物與鹵化甲亞胺衍生物反應，生成林可霉素加成化合物;（b）加熱步驟（a）中生成的加成化合物，生成林可霉素的7-鹵-7-去氧加成化合物;（c）水解由步驟（b）生成的7-鹵-7-去氧加成化合物;（d）分離7-囟-7-去氧化合物。使用鹵化甲亞胺衍生物（而不是使用Vilsmeier試劑）的優點是，增加了7-鹵-7-去氧林可霉素的產率和減少了副產物的數量。本發明制備方法的另一優點是，可以使用水合林可霉素，而對產品的產率和質量并無不利的影響。