[其他]2-〔2-(氨乙基)硫甲基〕-5-二甲基氨甲基呋喃的新型酸加成鹽的制備方法

無效

• 申請號: 85103102
• 申請日: 1985-04-24
• 公開（公告）號: CN85103102A
• 公開（公告）日: 1986-10-22
• 發明（設計）人: 安卓·卡茨瑞娜;敖薩卡·福克斯;太博·隆;貝勒·斯坦福克;太博·梭莫姬;哲娜斯·博溫代哥;埃文特·迪斯勒;喬斯塞福·莫格勒;阿佩德·拉薩;南得·煤克;拉哲斯·托地;太博·貝隆;朱蒂特·科薩娜;安托·薩布;比特·維特利斯
• 申請（專利權）人: 熱遲特·蓋頓·維哥斯賽蒂·哥亞阿蒂
• 主分類號: C07D307/52
• 分類號: C07D307/52;C07D307/42;//;30738)
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 唐躍,穆德俊

本發明是關于2-[2-(氨乙基)硫甲基]-5-二甲基氨甲基呋喃的新型酸加成鹽及制備這種鹽和，如果需要，把任一種得到的新型鹽轉變成已知的式(I)堿的方法。此外，本發明還關系到制備上述化合物的一種新的中間體。更具體地說，本發明還關系到下列式(III)的兩性離子的(5-二甲基氨甲基-2-呋喃甲基)硫酸氫酯及其制備方法。

式(I)的化合物和它的酸加成鹽是制備式(II)的1-{2-[5-二甲基氨甲基-2-(呋喃甲硫基)乙基]}氨基-1-甲氨基-2-硝基乙烯的中間體，式(II)的化合物是一個人們熟悉的抗胃潰瘍的極好藥物[《英國藥學與化學治療雜志》(Brit.J.Pharmacol，72，49，55/1981/)]

為了制備式(I)的堿，在已出版的德國專利申請文件第2,734,070號上報道了兩個方法。在下文中，這兩種方法將分別被稱為“文獻方法A”和“文獻方法B”。

根據在上述所引用的專利申請文件的實施例A中(第37頁)提到的文獻方法A，將一個含有半胱胺鹽酸鹽、下列式(IV)的5-二甲基氨甲基-2-羥甲基呋喃和濃鹽酸的混合物，在0℃保溫18小時。在這個反應中，鹽酸的摩爾數大約過量10倍。在反應完成和蒸餾之后，得到的式(I)的堿的產率是54％左右。

我自己做的試驗表明，此中等產率是強酸性介質造成的結果；即在這種條件下伴隨此反應有粘稠的焦油形成。

應該注意：呋喃衍生物對酸敏感，這是在文獻中已知的[例如參看羅德氏碳化合物化學，總編緝：科菲，第IV卷A，第91頁，愛爾舍弗出版公司，紐約，1973年(Rodd’s?Chemistry?of?Carbon?Compounds，Ed.S.Coffey，Vol.IV/A，page?91，Elsevier?Co.，New?York，1973)]

此方法的缺點如下。

—制備式(I)的化合物所需要的反應時間太長。

—反應介質有很強的腐蝕性。

—蒸餾后獲得的式(I)的堿，甚至保存在0～4℃的冰箱中也是不穩定的：幾天之后它就變黑。因此，它是不穩定的，即，在較短時間，它就變得不適于進一步使用了。式(I)的游離堿的不穩定性(尤其對熱)，用下列的事實最易說明：甚至當將穩定的、純的這種堿在減至很低的壓力和較低的溫度下(例如在120～124℃和80～107巴壓力下)進行蒸餾時，最多也只能回收到60～70％的未分解的堿。

總之，因為這些理由，文獻方法A不適合用于大規模生產。

在前面引用的專利申請文件的實施例D(第40頁)、實施例E(第41頁)和實施例I(第48頁)中僅部分地提到了文獻方法B。根據這些實施例，式(I)的堿分三步制備。在第一步(第40頁實施例D)中，2-巰甲基呋喃跟N-(2-溴乙基)鄰苯二甲亞胺縮合，得到2-(2-鄰苯二甲酰基亞胺乙基)硫甲基呋喃，產率為52.3％；在第二步(第41頁上的實施例E)中，將這個產物跟二甲胺鹽酸鹽和甲醛進行邁尼赫(Mannich)反應，得到2-[(2-鄰苯二甲酰亞胺乙基)硫甲基]-5-二甲胺甲基呋喃，即式(I)化合物的鄰苯二甲酰的衍生物，其產率是47.3％；最后，在第三步中，將后一化合物進行脫鄰苯二甲酰化(第48頁的實施例I)，得到式(I)的堿同鄰苯二甲酰肼生成的鹽，來給出式(I)化合物的分離方法及其產率；因此，文獻方法B不能作對比。根據我在實驗中的發現，第三步的產率，即脫鄰苯二甲酰化的產率，不能認為會高于84％。總之，文獻方法B對于式(I)的堿的總產率，根據在第一步中以2-羥甲基呋喃為起始物質進行的計算，至多為20.78％。

為把文獻方法A和B進行完整的對比，可以這樣做：即將文獻方法A的起始物質即式(IV)的化合物和文獻方法B的起始物質即2-羥甲基呋喃都追溯到2-羥甲基呋喃，即制造這兩種起始化合物所用的共同市售原料。從文獻可知，式(IV)以2-羥甲基呋喃為原料時的產率[《英國化學會志》(J.Chem.Soc.1958，4728)]為70％，而2-巰甲基呋喃以2-羥甲基呋喃為原料時的產率，從文獻中可知為60％[《有機合成》，合訂本，第4卷，第491頁，約翰、威廉和桑氏股份有限公司，紐約，1963年(Organic?Synthese?Coll.Vol.4，page491，John?Wiley?andSons，Inc.，New?York，1963)]。