[其他]三唑嘧啶衍生物的制造方法

無效

• 申請號: 85103200
• 申請日: 1985-04-25
• 公開（公告）號: CN85103200A
• 公開（公告）日: 1986-12-24
• 發明（設計）人: 磯田純郎
• 申請（專利權）人: 第一制藥株式會社
• 主分類號: C07D513/14
• 分類號: C07D513/14;A61K31/495;//;23900;24900C07D27700;28500)
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 羅宏,劉元金

本發明所涉及的是三唑嘧啶的衍生物及其生理可接受的鹽類，這些鹽類可用作抗敏劑。

眾所周知抗原-抗體反應中所釋放的一種化學介體（即組胺）在誘發過敏癥時起重要作用。能阻抑化學介體釋放的典型的藥劑包括英國專利B、P、144，906所發明的Cromoglycate鈉。但是這種化合物不能口服，只能以粉末吸入法施用或者以水溶液形式局部施用。顯然，以粉末吸入法施用這種化合物對嬰兒和兒童都是困難的，尤其不適于對粉末刺激敏感的病人，而水溶液的局部施用則僅限于鼻腔。因此長期以來一直希望能發展一種可口服的優良的抗敏劑。

在對具有抗敏活性的化合物進行廣泛研究之后，本發明發現以式（Ⅰ）表示的三唑嘧啶衍生物顯示了優異的抗敏活性。

本發明中的化合物所包含的稠環，即噻唑〔3，2-a〕〔1，2，3〕三唑〔4，5-d〕嘧啶和〔1，3，4〕噻唑〔3，2-a〕〔1，2，3〕三唑〔4，5-d〕嘧啶，本發明者所首先合成的新的稠環，而具有不同的取代物的以式（Ⅰ）表示的化合物是新化合物。

本發明中以式（Ⅰ）表示的化合物具有下列特征：

（a）這些化合物顯示了對抗原-抗體反應所誘發的化學介體的釋放具阻抑的活性，不僅可阻抑熟知的化學介體組胺的釋放，而且可阻抑所謂“過敏性反應的緩慢反應物質”（SRS-A）的釋放，后者是最近發現的在誘發哮喘中起重要作用的化學介體。

（b）這些化合物在口服后顯示了阻抑活性。

本發明的目的是提供具抗敏活性的新型的化合物。

本發明的另一目的是提供可處理和預防下列過敏病癥的新型化合物，這些病癥是：支氣管哮喘、過敏性胃腸紊亂、過敏性鼻炎、枯草熱、以及蕁麻疹等。

根據本發明三唑嘧啶化合物以式（Ⅰ）表示，

（Ⅰ）

其中，A代表CH或N;R表示一個芳香基團或一個雜環基團，兩者都可包含一個或多個取代基，這些取代基可以是碳原子數為1～6的烷基、碳原子數為1～10的烯基、碳原子數為3～10的環烷基、碳原子數為1～6的烷氧基、或碳原子數為1～8囟原子數為1的烯二氧基;X代表一個單鍵、一個碳原子數為1～10的亞烷基、或一個碳原子數為2～10的亞烯基，這些基團可與取代基R相連、或通過氧原子或硫原子與稠環相連，可被一個或多個取代基所取代，這些取代基可以是一個碳原子數為1～6的烷基、一個芳基、或一個雜環基。本發明還包括上述各種化合物的生理可接受的鹽類。

烷基的例子：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基等。

芳基的例子：苯基、取苯基、萘基等。

雜環基的例子：呋喃基、噻吩基、吡啶基、異苯并二氫吡喃基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、苯并二惡烷基、噻唑基、嘧啶基、嗎啉基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、四唑基、噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、亞萘基、喹唑啉基、puteridinyl、異苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、咕噸基、吩噁嗪基、啶基等。

“烯基”在本發明中用來表示亞甲基或多亞甲基，這些基團可能被一個或多個烷基所取代。例如，亞甲基、亞乙基、三亞甲基、七亞甲基、十亞甲基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基等。

環烷基的例子：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等，這些基團可包含一個或多個烷基等的取代基。

“亞烯基”在這里用來表示烯烴脫去二個氫原子后形成的基團。例如，亞乙烯基、亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯-1-基、亞戊基-2-基、2-甲基亞丁烯-1-基、2-甲基亞丁烯-2-基、亞己烯-1-基、2、3-二甲基亞丁烯-2-基等。

本發明的化合物中，以式（Ⅰ）表示的化合物其式中的X表示亞烯基、R表示苯基，這些基團可包含一個或多個下列的取代基：烷基、醇基和囟原子，這樣構成的化合物從抗過敏的觀點來看是較可取的。最可取的化合物是以式（Ⅰ）表示而式中的X為乙烯基，R為苯基，鹵代苯基或烷基苯基。

盡管式（Ⅰ）的化合物為方便起見表示為1氫-9-氧的化合物，應理解這些化合物具有互變異構體（Ⅰ′）、（Ⅰ″）和（Ⅰ″′），這些異構體都在本發明的范圍內。

式（Ⅰ）的化合物可按以下的反應式制備：

式中的A、R、和X都已在前文中定義。