[其他]制備雜環(huán)化合物新方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 85103248
• 申請日: 1985-04-23
• 公開（公告）號: CN85103248A
• 公開（公告）日: 1986-10-22
• 發(fā)明（設計）人: 霍利克;波林
• 申請（專利權）人: 霍夫曼·拉羅奇有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;//;33300)
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 李雒英,巫肖南

本發(fā)明是關于一種制備雜環(huán)化合物的新方法以及一種制備D-（+）-生物素本身的方法，所說的雜環(huán)化合物適合用于作為制備D-（+）-生物素的中間體。本發(fā)明還涉及到這一工藝過程中的中間體。

D-（+）-生物素是一種長期以來就已經知道的物質，相應地它的許多制備方法也是已知的。對于這些技術上有價值的工藝方法，共同之處是必須在某一階段將羧基丁基側鏈連到環(huán)狀體系上。已經知道有各種不同的解決辦法來實現這一目的，例如根據偶合方案C₄+C₁→C₅或者還有C₃+（C₃-C₁＝C₂）→C₅合成側鏈。還知道，通過維悌希（Wittig）反應可以在一步工序中將側鏈連到環(huán)狀體系上。但是，所有這些方法都有一個缺點，即它們或者是通過相當多的反應步驟來進行或者需要相當大量的費用來析出所需要的最終產品。

因此，需要有一種技術上簡便的方法，按照這一方法，可以以高的產率并且盡可能在一步反應中將側鏈連到環(huán)狀體系上。現在用本發(fā)明的方法可以做到這一點。

本方法包括：

使硫代內酯（Ⅰ式）與格利雅化合物（Ⅱ式）反應，如果需要的話將所得到化合物（Ⅲ式）脫水;如果需要的話，通過解離順式-1，3，5-環(huán)己三醇放出這樣得到的化合物（Ⅳ式）中側鏈上的羧基;如果需要的話，使這樣所得到的化合物（Ⅴ式）轉變成D-（+）-生物素。

其中，R代表芐基。

X-Mg-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-R¹Ⅱ

式中，X代表鹵素，R¹表示下式的殘基

式中，R和R¹的含義與前面相同。

式中，R和R¹的含義與前面相同。

式中，R的含義與前面相同。

在本發(fā)明的范圍內，“鹵素”這一用語表示氯、溴和碘，其中優(yōu)先選用溴。

用于作為原料的化合物（Ⅰ式和Ⅱ式）以及根據本發(fā)明制備的化合物（Ⅴ式）是已知的化合物。但是，Ⅲ式和Ⅳ式的化合物是新的，它們也是本發(fā)明的目的。

硫代內酯（Ⅰ式）與格利雅化合物（Ⅱ式）的反應可以以一種本身是已知的方式進行，也就是說，在格利雅反應通常所用的反應條件下進行。這一反應通常是在一種有機溶劑中，在-20℃左右到所使用的溶劑的沸點的某個溫度下進行，優(yōu)先選用的溫度是在0℃左右至50℃左右，特別是在室溫下。所說的有機溶劑在反應條件下，例如在低碳的烷基醚（如二乙醚）或環(huán)醚（如四氫呋喃、二????烷等）中是不起化學作用的。

Ⅲ式的化合物的脫水可以以一種本身是已知的方式來進行。這種脫水通常是通過用一種酸加以處理來進行的，例如使用硫酸、鹽酸、對-甲苯磺酸等。作為溶劑，有一種是通常使用的，這種溶劑與形成的水形成一種共沸混合物，例如象苯、甲苯、二甲苯等這樣一些芳香烴。脫水也可以在提高的溫度下便利地進行，最好是在反應混合物的回流溫度下進行。

從Ⅳ式的化合物中解離順式-1，3，5-環(huán)己三醇（即放出在側鏈C₄原子上的羧基）可以以一種本身是已知的方式進行。這一解離通常可以使用一種含水的礦物酸加以處理來進行，例如使用硫酸、氫溴酸、鹽酸等，通過加入催化量的對-甲苯磺酸加快了這一反應的進行。為了使反應進行完全，接著將反應混合物在堿金屬氫氧化物水溶液存在下回流下加熱。作為堿金屬氫氧化物，在這里可以舉出氫氧化鋰、氫氧化鉀和氫氧化鈉。

Ⅲ式的化合物脫水成為Ⅳ式的化合物以及隨后解離順式-1，3，5-環(huán)己三醇不僅可以用-釜工藝進行，而且也可以分為兩個獨立的步驟析出Ⅳ式化合物的中間體來進行。

前面已經說過在解離順式-1，3，5-環(huán)己三醇后得到的化合物（Ⅴ式）是一種已知的化合物，它可以以一種已知的方式，即雙鍵的加氫作用及解離氮原子上的保護基，很容易轉變成為D-（+）-生物素。

下面的實施例說明了本發(fā)明。

實施例1