[其他]制備新的雌三醇酯方法

無效

• 申請號: 85103839
• 申請日: 1985-05-11
• 公開（公告）號: CN85103839A
• 公開（公告）日: 1986-12-24
• 發明（設計）人: 亨利·勞倫特;迪特爾·比特勒;西比爾·貝勒;沃爾特·埃爾勒
• 申請（專利權）人: 施林股份公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00;A61K31/575
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 李雒英,巫肖南

本發明是關于新的雌三醇酯，它的制備方法及制備含有此新的雌三醇酯的醫用藥物。本發明所述的新的雌三醇酯為通式（Ⅰ）的化合物。

其中R在各個情況下為2至10個碳原子的單羧酸的基。

用化學號1、3、5（10）-雌三烯-3、16α、17β-三醇表示的雌三醇是一種重要的自然界的奧斯特魯根（OEtrogen）激素。

在奧斯特魯根（Oestrogen）出現減少時，雌三醇在制劑中作為有效成份代奧斯特魯根（Oestrogen），例如在婦女閉經期。

因為雌三醇在身體中很快被排出，所以必須在很短的間隔（每日1至3次）就得給藥。

在文獻也已描述幾種雌三醇的酯，例如雌三醇-三酯，16，17-二酯和16-單酯在化學學報，11（1963）510-514頁中有報導，此外，3-醋酸酯，3、16-二醋酸酯和16、17-二醋酸酯在堪地那維亞的ACTA化字22（1968）254頁也報導過。

雌三醇丁二酸酯例外，該酯必須一日三次給藥，再沒有雌三醇的酯類在醫療上用過。

至今沒有被公開的2至10個碳原子單羧酸雌三醇的3、17β-二酯，在奧斯特魯根激素作用的強度和持續時間方面，勝過雌三醇。

在通式Ⅰ中的酯基R主要是相同的，來自脂肪族的，環烷-脂肪族的或芳香族的單羧酸。優先選用的酯基R是醋酸基，丙酸基，丁酸基，異丁酸基，新戊酸基，戊酸基，己酸基，庚酸基，辛酸基和癸酸基，此外，β-環戊基丙酸基和安息香酸基。更為優先的化合物其化學式如下：

3，17β-二醋酸基-1，3，5（10）-雌三烯-16α-醇

3，17β-二丙酸基-1，3，5（10）-雌三烯-16α-醇

3，17β-二異丁酸基-1，3，5（10）-雌三烯-16α-醇

3，17β-二戊酸基-1，3，5（10）-雌三烯-16α-醇

3，17β-二己酸基-1，3，5（10）-雌三烯-16α-醇

3，17β-二新戊酸基-1，3，5（10）-雌三烯-16α-醇

3，17β-二癸酸基-1，3，5（10）-雌三烯-16α-醇

3，17β-二苯甲酸基-1，3，5（10）-雌三烯-16α-醇

3，17β-二丁酸基-1，3，5（10）-雌三烯-16α-醇

這些化合的制備方法將通過本發明的實例進行敘述。

奧斯特魯根的活性和新的雌三醇酯的長效性能與雌三醇酯相比，按照魯賓改良的子宮增長試驗對卵巢切除的老鼠進行了測定（內分泌學49（1951）429-439頁。）

成年的已切除卵巢的老鼠，重量約為150g，每試驗組6只老鼠，一次用各自的試驗物質或相關物質（雌三醇）給藥的當日做為試驗的第一天（d₁）。將藥物溶于一由苯甲酸芐酯和蓖麻油組成的比例為4∶6的混合物中。日劑量為0.2毫升皮下給藥。對于對照組只給0.2毫升不含藥物的苯甲酸芐酯和蓖麻油混合物。

起作用的奧斯特魯根，對于切除卵巢的老鼠的陰道上皮引起獨特的改變，出現了極度的陰道上皮增生和表面細胞層角質化，每日作一次陰道涂片，并對涂片做細胞學的判斷。

循環狀態區分如下：

1＝間動情期（白血球，有核上皮細胞）。

2＝動情前期（有核上皮細胞）。

3＝動情期（無核角質塊）。

4＝動情后期（無核角質塊，白血球，上皮細胞）。

為了測定奧斯特魯根在陰道的持續時間，以日來確定時間，在這些日子里一直保持動情期。

由表1得出，在服用雌三醇后，老鼠有一天時間處在動情期，在服用等克分子數量的雌三醇-二丙醇酯，雌三醇-二丁醇酯，雌三醇-二異丁醇酯，雌三醇-二戊醇酯和雌三醇-二己醇酯以后，動情期持續8、16、23、28、或27天。

表1

對切除卵巢的老鼠，用等克分子劑量，一次注射（S、C）雌三醇（E₃）或每次一次注射不同的3、17-二酯以后，奧斯特魯根對陰道作用的接觸時間。

化合物????動情期

雌三醇（E₃） 1天

100μgs.c.

E₃-二丙酸酯 8天

139μgs.c.

E₃-二丁酸酯 16天

149μgs.c.

E₃-二異丁酸酯 23天

149μgs.c.

E₃-二戊酸酯 28天