[其他]從尿苷酸生產(chǎn)5-氟-2′-脫氧尿嘧啶核苷的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 85104201
• 申請日: 1985-05-31
• 公開（公告）號: CN85104201B
• 公開（公告）日: 1988-04-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 朱定輝;徐保中
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所
• 主分類號: C07H19/073
• 分類號: C07H19/073;A61K31/70
• 代理公司: 中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所專利辦公室
• 代理人: 鄔震中,石家榮

本發(fā)明是一種抗癌藥-5-氟-2′-脫氧尿嘧啶核苷（簡稱FUDR）的生產(chǎn)方法。

FUDR經(jīng)臨床鑒定證明是一種低毒性抗腫瘤藥物，對無法進(jìn)行手術(shù)切除的晚期消化道癌，如肝癌、直腸癌、結(jié)腸癌、胃癌以及肺癌等，療效顯著，為世界各國所公認(rèn)，并已載入1980年美國第20版藥典（TheUnitedStatesPharmacopoeiaXX1980.323。美國第20版藥典1980年第323頁）。

世界上制備FUDR有多種方法。目前，我國制備FUDR的主要方法是以尿苷酸二鈉鹽（A）粗品為原料，經(jīng)結(jié)晶純化后，在醋酸緩沖液中脫去磷酸，制得尿嘧啶核苷（B），B-與丙酰溴反應(yīng)，制得3′，5′-氧-二丙酰基-2′-溴-2′-脫氧尿嘧啶核苷（C），C用Pd-BaSO₄催化、脫溴，制得3′，5′-氧-二丙酰基-2′-脫氧尿嘧啶核苷（E），E用甲醇∶濃氨水＝2∶1（V/V）進(jìn)行皂化制得FUDR（徐保中等。醫(yī)藥工業(yè)（6）1～4（1980）。此法的不足之處在于：一是脫磷所得的反應(yīng)液中，含有大量的醋酸鈉和磷酸鈉等無機鹽，需用離子交換樹脂法純化后，才能在乙醇中結(jié)晶得到尿嘧啶核苷（B）。這樣，不但消耗大量的酸、堿、蒸餾水和離子交換樹脂，而且生產(chǎn)周期較長，二是在氟化反應(yīng)中，由于單純使用冰醋酸作溶劑，因此反應(yīng)溫度只能控制在13～17℃，加上F₂∶N₂混合氣體配比過濃等，使氟化反應(yīng)的產(chǎn)率很低，一般只有35%左右，從而導(dǎo)致了FUDR的成本較高。三是在溴化反應(yīng)中，需消耗大量自制困難的丙酰溴。同時，在反應(yīng)中放出大量HBr氣體，對金屬設(shè)備腐蝕極為嚴(yán)重。因此，溴化反應(yīng)只宜在玻璃容器中進(jìn)行，這給擴大生產(chǎn)產(chǎn)量和安全生產(chǎn)均帶來困難。

為了克服上述制備FUDR的不足，以達(dá)到提高產(chǎn)率，降低成本。本發(fā)明設(shè)計出更為合理的生產(chǎn)工藝路線。

本發(fā)明是一種從分子式為

的尿苷酸（Ⅰ）生產(chǎn)

分子式為

的5-氟-2′-脫氧尿嘧啶核苷的方法，可用如下化學(xué)反應(yīng)式表示：

本發(fā)明的生產(chǎn)方法中的脫磷反應(yīng)是將（Ⅰ）在醋酸溶液中進(jìn)行脫磷反應(yīng)，制得分子式為

的尿嘧啶核苷（Ⅱ）。反應(yīng)物配料重量比分別是尿苷酸∶醋酸鈉∶醋酸∶H₂O∶95%乙醇∶濃硫酸＝1∶0.3～0.45∶0.35～0.55∶9∶4～5∶0.25～0.5，將（Ⅰ）溶于pH2.5～5.5醋酸緩沖液中，加熱至〈＆＆〉3-6小時后，減壓濃縮得漿狀物，加入95%乙醇和濃硫酸，過濾，濾液減壓濃縮，制得尿嘧啶核苷〈＆＆〉粗品，產(chǎn)率為75-85%。

在本發(fā)明中將（Ⅱ）在吡啶醋酐溶液中進(jìn)行乙酰化反應(yīng)制得分子式為的2′，3′，5′-氧-三乙酰基尿嘧啶核苷（Ⅲ），反應(yīng)物配料比是（Ⅱ）∶吡啶∶醋酐＝1∶1～4∶1～4（W/W）。反應(yīng)溫度40°～80℃，反應(yīng)1～4小時后獲粗產(chǎn)品（Ⅲ），產(chǎn)率為97%。

（Ⅲ）經(jīng)F₂-N₂混合氣體直接氟化制得分子式為的5-氟-2′，3′，5′-氧-三乙酰基尿嘧啶核苷，該反應(yīng)在乙腈-醋酸混合溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)物配料比（Ⅲ）∶冰醋酸∶乙腈＝1∶5～20∶10～20（W/W），在0～5℃時，反應(yīng)物中直接通入混合氣體，二種氣體的體積比是F₂∶N₂＝1∶15～20（V/V），反應(yīng)2～8小時，減壓濃縮成漿狀物。將此5-氟-2′，3′，5′-氧-三乙酰基尿嘧啶核苷漿狀物溶于甲醇-氨水中進(jìn)行皂化反應(yīng)，反應(yīng)物配比是每份漿狀物∶甲醇∶氨水＝1∶5～10∶5～10（W/W），在30°～40℃皂化4～7小時，減壓濃縮，乙醇中結(jié)晶，制得分子式為的5-氟尿嘧啶核苷（Ⅵ）粗品，產(chǎn)率60～70%。

本發(fā)明中將（Ⅵ）與丙酰溴化反應(yīng)，制得分子式為的5-氟-3′，5′-氧-二丙酰基-2′-溴-2′-脫氧尿嘧啶核苷（Ⅴ）。先將（Ⅵ）懸浮于乙腈中，在130°～160℃加入丙酰溴進(jìn)行溴化反應(yīng)。配料比是（Ⅵ）∶乙腈∶丙酰溴＝1∶20～35∶1.5～2.3（W/W），反應(yīng)畢減壓濃縮，甲醇中結(jié)晶制得（Ⅴ）粗品，得率70～82%。

本發(fā)明的方法還包括（Ⅴ）經(jīng)氫化脫溴反應(yīng)制得分子式為的5-氟-3′，5′-氧-二丙酰基-2′-脫氧尿嘧啶核苷，隨即在甲醇濃氨水混合液中皂化，制得產(chǎn)品FUDR。

本發(fā)明中的（Ⅴ）可以通過下述三種方法進(jìn)行氫化脫溴反應(yīng)。