[其他]化學化合物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 85104233
• 申請日: 1985-06-03
• 公開（公告）號: CN85104233A
• 公開（公告）日: 1987-01-07
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 亞歷山大·威廉·奧克斯福特;布萊恩·埃文斯;邁克爾·丹尼斯·道爾;雅恩·哈洛爾德·科茨
• 申請（專利權(quán)）人: 格拉克索公司
• 主分類號: C07D209/14
• 分類號: C07D209/14;A61K31/40
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 李雒英,巫肖南

本發(fā)明是敘述有關(guān)吲哚衍生物及其制備的方法，它所含藥物的成分以及它在醫(yī)學上的用處，特別是用在治療偏頭痛的化合物和成分。

偏頭痛，疼痛的原因被認為是原發(fā)于血管，即由于顱血管過度地擴張。已知的治療偏頭痛的方法是使用具有血管收縮作用的化合物，如麥角胺。然而麥角胺是沒有選擇性的血管收縮劑，并且有不需要的和潛在的危險的付作用。偏頭痛也可以用止痛劑進行治療，通常用抗催吐劑合并使用，但是這些治療方法的價值是有限的。

為此，需要有一種安全和有效的藥物來治療偏頭痛，而且要求這種藥物能用在預(yù)防或減輕已產(chǎn)生的頭痛，而具有選擇性的血管收縮效能的化合物能起到這個作用。

我們現(xiàn)在找到具有有效能和選擇性的血管收縮效能的一組吲哚衍生物。

本發(fā)明提供通式（Ⅰ）的吲哚：

式中：

R₁代表一個氫原子或者一個C_1-3烷基;

R₂代表一個氫原子或者一個C_1-3烷基;

R₃和R₄可以同樣或異樣，每一個代表一個氫原子或一個甲基或乙基;

n代表2或3，

和生理上可以被接受的鹽和它的溶劑化物（例如水合物）。

在公式（1）的化合物中，C_1-3烷基可以為甲基，乙基，丙基或異丙基。

R₂代表一個氫原子為好。

R₃和R₄的碳原子的總數(shù)最好不超過二，而R₃和R₄每一個最好代表一個甲基。

通式（Ⅰ）中的吲哚適合生理上被接受的鹽，包括與有機酸或無機酸，形成的酸性加成鹽，例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，延胡索酸鹽，順于烯二酸鹽和琥珀酸鹽。其它的鹽在制備通式（Ⅰ）的化合物是有用的，例如，肌酸酐硫酸鹽加合物和草酸鹽。

認識到本項發(fā)明可擴大到其它與本發(fā)現(xiàn)的化合物相當?shù)脑谏砩夏鼙唤邮艿幕衔铮矗谏砩辖邮茉隗w內(nèi)被轉(zhuǎn)化為母化合物的化合物，這類相當?shù)幕衔锏睦影ㄉ砩夏鼙唤邮艿牟环€(wěn)定的N-酰基衍生物，例如N-乙酰基衍生物。

本發(fā)明的化合物（雖然對血壓的作用很小）但有選擇性地使被麻醉的狗的頸動脈收縮。本發(fā)明的化合物的選擇性血管收縮作用在體外已被證實。

本發(fā)明的化合物在治療顱血管擴張引起的疼痛，特別是偏頭痛和串頭痛是有用的。

特別是式（Ⅰ）的化合物（式中R₂是代表一個氫原子）。可迅速地通過胃腸道吸收，適于口服或直腸投藥。在鼠每公斤體重給藥達6毫克的劑量時沒有毒性或不良作用。這些化合物治療偏頭痛而出現(xiàn)效果所使用的劑量對血壓和心率沒有顯著的作用，對肺也沒有顯著的支氣管收縮作用。

因此，本發(fā)明也提供一種適用在醫(yī)學上的藥物成分，這種藥物成分至少是由式（Ⅰ）的一個化合物、或生理上可以被接受的鹽或它的溶劑化物（例如水合物）組成，而且這些化合物可以通過任何方便的途徑投藥。這些成分可用常規(guī)的方法配制，使用一種或幾種能被接受的藥物載體或賦形劑。

因此，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以配制成為通過口腔，頰部，胃腸外或直腸投藥的形式通過吸入或吹入的適當形式投藥。上述化合物以口服投藥為好。

上述成為可以使用常規(guī)的方式配制，例如按英國發(fā)表的第2124210專利申請書中所描述的那樣。

口服藥的藥物成分可以采取片劑、膠囊、粉劑、溶液或懸浮液的形式，用常規(guī)的方法進行配制。

頰部投藥可以采用片劑或錠劑的形式，按常規(guī)的方法進行配制。

本發(fā)明的化合物可配制或適用于胃腸外注射投藥，例如通過一次注射或連續(xù)輸注。

本發(fā)明的化合物也可以配制成直腸投藥成分，例如制成栓劑或保留灌腸劑。

采取吸入投藥時，本發(fā)明化合物可以很方便地以氣溶膠噴霧形式從噴霧器中或從應(yīng)用推進劑，例如二氯二氟甲烷，三氯一氟甲烷，二氯四氟甲烷，二氧化碳或其它適當?shù)臍怏w的增壓袋中噴出。

本發(fā)明化合物用于口服，胃腸外直腸或頰部投藥治療時，成人（平均體重約70公斤）偏頭痛的建議劑量是每單位劑量含有效成分0.1至100毫克。例如可一天投藥一至四次。應(yīng)根據(jù)病人的年齡和體重以及病情的嚴重程度對劑量按常規(guī)進行調(diào)整。

口服藥的單位劑量所含的有效成分以2到50毫克為好。胃腸投藥的單位劑量所含的有效成分以0.2到5毫克為好。