[其他]山梨糖偶酰的制備方法及其中間體

無效

• 申請號: 85104685
• 申請日: 1985-06-19
• 公開（公告）號: CN85104685A
• 公開（公告）日: 1986-12-24
• 發明（設計）人: 穆爾;溫德爾
• 申請（專利權）人: 美國輝瑞有限公司
• 主分類號: C07D491/107
• 分類號: C07D491/107;C07D311/74;//;23500;31100)
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 羅宏,劉元金

分子式為

的S-6-氟螺旋〔苯并二氫吡喃-4，4′-咪唑啶〕-2′，5′-二酮，又名S-2，3-二氫-6-氟螺旋〔4氫-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑啶〕-2′，5′-二酮（美國名稱：山梨糖偶酰），是一種高效的醛糖還原酶抑制劑，它在有效地控制糖尿病的慢性并發癥方面，具有特殊的價值。（Sarges，美國專利№????4，130，714）

本發明涉及的是如下式的手性化合物

其中R是氫，或芐氧基羰基，Y是羥基或氨基，它們可用作合成山梨糖偶酰的中間體;本發明還涉及用于制備這些中間體的方法;以及把中間體轉化為山梨糖偶酰的方法。

在此之前，山梨糖偶酰是在大量溶劑中，用劇毒二甲氧基馬錢子堿作為拆解試劑，通過拆開如下式的相應的外消旋6-氟螺旋〔苯并二氫吡喃4，4′-咪唑啶〕-2′，5′-二酮

制備（Sarges，美國專利4，130，714），或用（-）-3-氨基甲基蒎烷，或（+）-3-氨基甲基蒎烷，或（-）-2-氨基-2-降蒎烷/奎寧混合物作拆解試劑來制備（Sysko，歐洲專利申請公布№109，231）。另外，山梨糖偶酰也可通過別種合成法制備，所要求的手性在合成過程中得到（Sarges，美國專利4，286，098）。

我們最近的美國專利4，435，578描述了一種改進的制備山梨糖偶酰的方法：將如下式的脲基化合物

以S-6-氟-4-脲基苯并二氫吡喃-4-羧酸的D-（+）-（1-苯乙基）胺鹽或L-（-）-麻黃鹽的形式拆開，接著在冰醋酸中經一簡單的環化作用得到山梨糖偶酰。

令人驚奇的是，現在我們還發現，如下式的6-氟-4-（芐氧基甲酰氨基）-4-羧酸

的產物母體，能容易地以它的1-（-）-α-甲基芐基胺鹽的形式拆開，以制備S-6-氟-4-（芐氧基甲酰氨基）苯并二氫吡喃-4-羧酸（分子式如（Ⅱ），其中R為芐氧基甲酰基，Y為羥基）。后者能轉化得到迄今不能獲得的分子式為（Ⅱ）的中間體，進而直接轉化成山梨糖偶酰，從而提供了一種該有價值的藥劑的改進的合成方法。從上述分子式（A）的外消旋咪唑啶，經由如下式：

的氨基酸，能方便地獲得外消旋產物母體。用這種方法，只需要一種極易獲得的，相對便宜的旋光胺，即可使山梨糖偶酰有較高的收率。與此同時，還避免了使用劇毒的拆解試劑。若經由6-氟-4-苯并二氫吡喃-4-酮產物母體把不需要的對映體從母液中分開，再循環到新的外消旋物中，這一方法的效率可進一步提高。

本發明包括上述分子式（Ⅱ）的手性化合物，它包括陽離子鹽（當Y為羥基時）和酸性加成鹽（當R是氫時），這樣，定義了：

S-6-氟-4（芐氧基甲酰氨基）苯并二氫吡喃-4-羧酸及其陽離子鹽;

S-6-氟-4-氨基苯并二氫吡喃-4-羧酸，它的陽離子鹽，及其酸性加成鹽;

S-6-氟-4-（芐氧基甲酰氨基）苯并二氫吡喃-4-甲酰胺和

S-6-氟-4-氨基苯并二氫吡喃-4-甲酰胺及其酸性加成鹽。

所說的陽離子鹽包括（但非限于）堿金屬（如：鈉、鉀），堿土金屬（如：鈣、鎂）和胺（如：氨、甲胺、芐胺，1-（-）-α-甲基芐胺·三乙胺）鹽;和季銨鹽。所說的酸性加成鹽包括（但非限于）鹽酸、硝酸、硫酸、苯磺酸、酒石酸等的鹽。

本發明的關鍵在于發現了S-4-（芐氧基甲酰氨基）-6-氟苯并二氫吡喃-4-羧酸的晶狀1-（-）-α-甲基芐胺鹽及其旋光拆開方法，后者也是本發明的一部分。這一關鍵性的鹽可以容易地轉變為化合物（Ⅱ）的游離酸形式（其中R是芐氧基甲酰基，Y是氫），然后轉變為一種或另一種先前不能獲得的分子式為（Ⅱ）的手性化合物，每種皆可一步轉化為山梨糖偶酰。

本發明還包括下述的一步制備山梨糖偶酰的方法：

（a）、制備山梨糖偶酰的方法，包括用大約一當量強堿在無水，惰性反應有機溶劑中處理S-6-氟-4-（芐氧基甲酰氨基）苯并二氫吡喃-4-甲酰胺，處理最好在50～100℃下進行。其中溶劑是（C₁-C₅）鏈烷醇，堿是強堿性的（C₁-C₅）堿金屬醇鹽。最好選用甲醇和甲醇鈉。