[其他]內酯的制造方法

無效

• 申請號: 85105078
• 申請日: 1985-07-03
• 公開（公告）號: CN85105078A
• 公開（公告）日: 1986-12-31
• 發明（設計）人: 霍斯特·波林;克里斯托弗·韋爾利
• 申請（專利權）人: 弗·哈夫曼-拉羅徹公司
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;//;23500;30700)
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 李雒英,崔曉光

本發明涉及下式（Ⅰ）所示的旋光內酯的一個新的制造方法，

式中R代表芐基。

在（+）-維生素H和其衍生物以及有關化合物的合成中，式Ⅰ的這種旋光內酯是一種已知的重要的中間體。

在本發明范圍內，與式Ⅰ有關的表達式“（3aS，6aR）”應理解為在苯或氯仿中右旋的對映體。下文稱為（+）-內酯。

從聯邦德國專利說明書No2058248和歐洲專利No44158中，式Ⅰ的（+）-內酯的制造方法是已知的。在第一種情況下，外消旋的半酯被拆成其旋光對映體，所需要的對映體再被轉變為式Ⅰ的（+）-內酯。在第二種情況下，二羧酸或相應的酸酐與特定的旋光性的胺反應，由此生成過量的（S）-酰胺酸。在羧基酯化后，可用氫硼化鈉還原，然后水解得式Ⅰ的（+）-內酯。上述兩種方法都有缺點，一方面，外消旋物的拆分必定伴隨不合乎需要的對映體的再環化，另一方面，為了獲得好的產率，同時生成的（R）-酰胺酸及其它付產物也必須再環化。況且在后一種情況下，必須使酰胺生成后仍然游離的羧基酯化，以便能夠進行所需要的還原作用。

因為，需要有一種不必對不合乎需要的付產物進行再環化或者沒有前述的酰胺生成的制備產率高、旋光純度大的式Ⅱ所示的（+）-內酯的方法。現在已經可以根據本發明獲得這種方法。例如，已經意外地發現，使下式Ⅱ所示的環酐與特定的手性醇反應，幾乎全部地生成可以容易地通過還原作用轉變為（+）-內酯的所需要的半酯，

式中R的含意如上所述。

因此，本發明的方法包括使式Ⅱ所示的環酐與一種式Ⅲ所示的手性仲醇進行反應，

式中R¹代表下式所示的基團，

式中R²表示氫、囟素、低級烷基或低級烷氧基，R³表示氫或羥基，或者若基團（b）中的R²為氫時，R³也表示低級烷基、低級烷氧基或苯基，R⁴表示可被氯或甲基、噻吩基或2-呋喃基任意取代的環烷基或苯基，R⁵表示氫或低級烷基，R⁶表示低級烷基或苯基，A表示硫或亞甲基，B表示硫、-SO₂-或亞甲基，若A表示硫，n是1，若A表示亞甲基，n是1或2，

然后用一種配位氫硼化物，還原上述反應生成的式（Ⅳ）所示的半酯

式中R⁷代表基團

R和R¹的含意如上所述。

在本發明范圍內，術語“低級烷基”表示如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、戊基等具有1～5個碳原子的直鏈或支鏈烷基、術語“低級烷氧基”表示烷氧基中的烷基有上述“低級烷基”含意的基團。術語“囟素”表示氟、氯或溴。術語“環烷基”表示如環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基之類具有3～7個碳原子的基團。

關于術語“配位氫硼化物”，在本發明范圍內尤其應理解為那些陽離子可以是如鋰、鈉、鉀之類的堿金屬離子或如四丁基銨之類的四烷基銨離子的配位化合物。特別優先選用的是氫硼化鋰。

本發明采用的式Ⅲ所示的某些手性醇是已知的化合物，某些是新化合物，可用已知方法制備。但是在這種情況下必須注意使所得到的手性醇對映體組成保持一致。式Ⅲ中較好的醇是R¹為式（d）所示基團的那些醇。

式Ⅱ的環酐與式Ⅲ的手性二級醇的反應可由已知的方法實施。反應通常在如二氧化碳、氬、氮等惰性氣體存在下、并于反應條件下呈惰性的無水有機溶劑中進行。可以特別舉出的溶劑有比如苯、甲苯、二甲苯、苯甲醚、氯苯等芳烴，如乙醚、四氫呋喃、二噁烷之類的醚或如乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚等多醚，如二氯甲烷，氯仿之類的囟代烴，或者二甲基甲酰胺，二甲亞砜，乙腈，環己烯，二硫化碳等。較好的溶劑是芳烴，特別是上文提及的芳烴。

反應在催化劑存在下進行更好。考慮到的催化劑包括例如象二氮雜二環辛烷、二氮雜二環十一烯、對二甲基氨基吡啶等叔胺以及象三乙基胺等含有低級烷基的三烷基胺。反應在催化劑存在下進行時，催化劑通常按化學計算量使用。此外，反應可在約-70℃至反應混合物的回流溫度范圍內進行。大約-50℃至室溫下進行反應更好，特別是在大約-30℃至0℃下進行最好。反應壓力沒有很大影響。