[其他]制備苯并噻吩止腹瀉劑方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 85105193
• 申請(qǐng)日: 1985-07-08
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN85105193A
• 公開(kāi)（公告）日: 1987-01-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 斯蒂芬·詹姆斯·雷
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 輝瑞公司
• 主分類號(hào): C07D333/58
• 分類號(hào): C07D333/58;C07D409/06;A61K31/38;A61K31/395;//;33358;29500);33358;20700)
• 代理公司: 中國(guó)專利代理有限公司
• 代理人: 羅宏,劉元金

本發(fā)明是關(guān)于制備治療劑，尤其是關(guān)于3-苯基苯并〔b〕噻吩的系列衍生物方法，我們已發(fā)現(xiàn)它們是有價(jià)值的止腹瀉劑。

腹瀉是引起世界上人體病態(tài)和死亡的主要原因之一。在發(fā)展中國(guó)家，腹瀉造成的嬰兒死亡大于任何其它的單一病因，其至在北美和歐洲，它也是造成年青人和年老者身體衰弱乃至死亡的主要原因。一些腹瀉病癥大多是由小腸感染而引起的。然而微生物本身不會(huì)侵入到腸沾膜，而是它產(chǎn)生一種腸毒素，這種毒素被認(rèn)為能刺激活性電解質(zhì)的分泌，并伴隨體液流失。

雖然口腔水合治療法的采用已經(jīng)大大簡(jiǎn)化了對(duì)脫水腹瀉的治療，但在這個(gè)治療過(guò)程中，降低體液流失速度的藥物也起了一個(gè)重要的作用。最近已認(rèn)識(shí)到可作為治療脫水腹瀉最有希望的抑制分泌藥物是氯普馬嗪，可是，氯普馬嗪在所采用劑量上對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有非常明顯的鎮(zhèn)靜作用。本發(fā)明提出了一種對(duì)治療腹瀉很有用的化合物，而又有效地降低了鎮(zhèn)靜作用。

本發(fā)明提供出了下式的止瀉劑及其可供藥用的酸加成鹽的制法：

其中：R¹在位置3或4上，是苯基或囟代苯基，或C₁～C₄的烷氧基或C₂～C₅的烷氧基羰基取代的苯基;

R²在位置2或7上，是結(jié)構(gòu)式如下的基團(tuán)：

其中：x是-CH＝CH-或-（CH₂）₂-;

n是1，2，3或4;

R³和R⁴各自是獨(dú)立的氫或C₁～C₄的烷基，或是R³和R⁴與氮原子連在一起形成1-吡咯烷基或哌啶子基;

Y是氫，C₁～C₄的烷基，C₁～C₄的烷氧基或C₂～C₅的烷氧基羰基，在位置4，5，6或7上。

基中當(dāng)R²在位置2時(shí)，R¹在位置3或4上，或當(dāng)R²在位置7時(shí)，R¹在位置3上。

本發(fā)明還指出了藥物組成：包含式Ⅰ化合物或它們的可供藥用的酸加成鹽及其可藥用的稀釋劑或載體。

本發(fā)明進(jìn)一步提供了結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物或它們的可以供藥用的酸加成鹽可用于醫(yī)藥，尤其是治療人和動(dòng)物的腹瀉。

上面定義的鹵素指的是氟、氯、溴或碘，烷基含有三個(gè)或更多個(gè)碳原子，可以是直鏈或是支鏈。

特別優(yōu)先選擇的一組化合物是R¹在位置3，R²在位置2的式Ⅰ化合物。X是（CH₂）n尤其是n等于2時(shí)，也是優(yōu)先選擇的化合物，對(duì)于R³和R⁴，優(yōu)先選擇甲基，R¹優(yōu)先選擇苯基。

因此，本發(fā)明特別優(yōu)先選擇的化合物是2-〔4-二甲基氨丁基〕-3-苯基苯并〔b〕噻吩。

本發(fā)明的化合物可以從適當(dāng)?shù)姆蓟?取代的苯并〔b〕噻吩-甲醛制備，其過(guò)程通過(guò)下列反應(yīng)圖解說(shuō)明，此圖表明R¹在位置3，R²在位置2;

在第一步中，用從相應(yīng)的R³、R⁴-取代的氨烷基三苯基鏻鹵化物與丁基鋰反應(yīng)生成的內(nèi)鎓鹽，與醛（Ⅱ）通過(guò)維悌希反應(yīng)，制備X是-CH＝CH-的式Ⅰ化合物。

反應(yīng)通常是將丁基鋰溶液加到冷卻的鏻的鹵化物溶液中，（一般是用氯化物），反應(yīng)在^＊有機(jī)溶液中進(jìn)行，例如四氫呋喃，幾分鐘后加入甲醛（Ⅱ），在室溫下，一般幾小時(shí)就足以保證反應(yīng)完全，然后，用常規(guī)方法將產(chǎn)物離析出來(lái)。

X是-（CH₂）₂-的化合物（Ⅰ）容易通過(guò)催化氫化從相應(yīng)的X是-CH＝CH-的化合物制備。反應(yīng)一般在60磅/平方英寸（42巴）壓力和室溫下，在有氧化鉑或鈀一炭催化劑存在下進(jìn)行的，一般在幾小時(shí)后就能反應(yīng)完全。

R¹在位置4，R²在位置2的化合物（Ⅰ）和R¹在位置3，R²在位置7的化合物（Ⅰ）都用類似的方法制備，起始物分別為相應(yīng)的4-芳基-苯并〔b〕噻吩-2-甲醛或3-芳基-苯并〔b〕噻吩-7-甲醛。