[其他]9-或11-取代阿樸長春蔓胺酸衍生物的制備方法

無效

• 申請號: 85105334
• 申請日: 1985-07-12
• 公開（公告）號: CN85105334A
• 公開（公告）日: 1987-01-14
• 發明（設計）人: 安德拉斯·維德里斯;克薩巴·茨安塔;伊斯特萬·莫爾德瓦;貝拉·斯蒂福科
• 申請（專利權）人: 里克特·格迪奧恩·維吉茨蒂·吉阿·R·T
• 主分類號: C07D519/04
• 分類號: C07D519/04;//;20900;22100;22100;22100)
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 唐躍,穆德俊

本發明涉及新的9-或11-取代阿樸長春蔓胺酸衍生物和這些化合物的制備方法。尤其是，本發明關系到新的、外消旋的和光學活性的具有式（Ⅰ）的硝基-和氨基阿樸長春蔓胺酸衍生物及其鹽。

其中R是9-或11-硝基或氨基。

本發明的另一方面是，提供制備式（Ⅰ）新化合物及它們的鹽的方法。該方法包括將式（Ⅱ）的阿樸長春蔓胺酸硝化

需要時，將所得9-和（或）11-硝基阿樸長春蔓胺酸（可以在從反應混合物中分離后）還原，并且如果需要，將所得式（Ⅰ）化合物進行拆分，其中R具有同上述定義同樣的含義，并且（或）如需要，將同一物轉變成它的鹽。

9-和11-硝基阿樸長春蔓胺酸分別如式（Ⅰa）

而相應的由它們還原所得的氨基化合物如式（Ⅰc）

式（Ⅰ）的新化合物（R定義如上）是制備A環取代的有生物活性的象牙寧（eburnane）衍生物的有用中間體，諸如硝基阿樸長春蔓胺酸酯和酰氨基阿樸長春蔓胺酸衍生物已分別在我們的同時未決的匈牙利專利申請第2704/84和2703/84號中公開了。

按照本發明，式（Ⅰ）化合物是由式（Ⅱ）的阿樸長春蔓胺酸硝化制備的，并且，如需要，將所得硝基化合物隨后還原。阿樸長春蔓胺酸是一已知化合物，它首先在匈牙利專利說明書第160，367號（英國專利說明書第1，252，618號）中被描述過。

在本技術領域中還沒有硝化阿樸長春蔓胺酸的已知工藝方法;9-和11-硝基阿樸長春蔓胺酸是新化合物。另一方面，長春蔓胺和阿樸長春蔓胺的9-和11-硝基衍生物是已知化合物，它們可以-例如-分別按照在法國專利說明書2，341，585、2，320，302和2，342，980號中所描述的方法來制備。長春蔓胺和阿樸長春蔓胺都是在冰乙酸中用硝酸進行硝化的，其結果是，得到一個含有一定比例的9-和11-硝基化合物的混合物。對于長春蔓胺，該硝化反應有利于形成11-硝基-長春蔓胺（〔《比利時化學會通報》88，1-2（1979）〕〔Bull.Soc.Chim.Belg.88，1-2（1979）〕）;而當硝化阿樸長春蔓胺時，9-硝基長春蔓胺以較高的比例獲得。并未找到有效的方法來改變這兩種異構件的比例，它們僅能用很麻煩的色譜方法來分離，并要以大量損失原料為代價。

按照本發明，阿樸長春蔓胺酸也是以在冰乙酸介質中用硝酸硝化為好。然而，我們出乎意料地發現，適當地選擇反應條件能在一定范圍內影響硝化產物〔式（Ⅰa）和（Ⅰb）的化合物〕的比例。這樣，若反應在純冰乙酸中或在含有1～2%（體積/體積）的乙腈或二甲基甲酰胺的冰乙酸中進行，約能以等量獲得式（Ⅰa）和（Ⅰb）的9-和11-硝基-阿樸長春蔓胺酸，另一方面，如果冰乙酸中含有10～15%（體積/體積）的氯仿，反應則向生成11-硝基-阿樸長春蔓胺酸的方向移動。

另外，硝化的進程能受溫度改變的影響。雖然反應能在很廣的溫度范圍內完成，例如在-15℃和+45℃之間，但最好是在0℃和+16℃間操作。在此溫度區間內，當溫度較低時，11-硝基阿樸長春蔓胺酸占優勢，伴生的雜質的量保持在5%以下。當溫度在上限溫度附近時，兩種硝基異構體的獲得量近乎相同，同時那種難以鑒別的副產物的量也略微增加。

如反應在0℃和+16℃之間進行，則反應在約兩小時內完成。將 硝化所得混合物傾于冰水，9-和11-硝基阿樸長春蔓胺酸以它們的硝酸鹽的形式一起沉淀出來，所得產物的總產率很高（約75～85%）。這兩種化合物最好是通過硝酸鹽結晶來分離。將所得混合物用50%醇水溶液重結晶，首先得到9-硝基阿樸長春蔓胺酸硝酸鹽，然后將母液（在放置析出少量混合產物后）濃縮，純的11-硝基阿樸長春蔓胺酸硝酸鹽便沉淀出來。分離后，可以用已知的方法使9-和11-硝基阿樸長春蔓胺酸從各自的硝酸鹽中游離出來，方法是先將其溶于堿性水溶液中，再加計算量的酸使沉淀析出。最好是，把硝酸鹽溶于用氫氧化鈉堿化的乙醇溶液（50%）中，然后用計算量的鹽酸使相應的阿樸長春蔓胺酸衍生物析出。

按照本發明，式（Ⅰc）和（Ⅰd）的氨基化合物是由相應的式（Ⅰa）和（Ⅰb）的硝基化合物經還原制成的。