[其他]雜環化合物的制備

無效

• 申請號: 85105643
• 申請日: 1985-07-24
• 公開（公告）號: CN85105643A
• 公開（公告）日: 1987-05-06
• 發明（設計）人: I·H·科茨;J·A·貝爾;D·C·亨伯;G·B·埃萬
• 申請（專利權）人: 格拉克索公司
• 主分類號: C07D403/10
• 分類號: C07D403/10;A61K31/41;//;20988;23360)
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 巫肖南

本發明是有關醫藥用的新雜環化合物的制備。此項發明較詳細地提供制備通式（Ⅰ）化合物的方法。

（結構式中：R表示甲基、2-丙烯基、環戊基或2-丙基）及其合格的生理鹽和溶劑化物。

一種優先選用的化合物是1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-〔（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基〕-4H-咔唑-4-酮。

根據本發明，用該法制備的這些化合物，是有效的、有選擇的5-羥基色胺（簡稱5HT）對抗物，它能誘導鼠分離的迷走神經制劑的反應，因此，它作為“神經單位的”5HT受納體有效的有選擇的對抗物，這類受納體是在向中樞傳入的主神經上。

該化合物可用作止痛藥，例如治療偏頭痛的疼痛;還可治療象雜語癥一類的精神病的精神錯亂。此外，對治療焦慮、肥胖病和躁狂癥也有療效。

該化合物可用普通設備按配方制備。本發明的這種化合物，服藥量因人而異，體重約70公斤的人，劑量為0.05到20毫克，每單位劑量的有效量以0.1到10毫克為宜，例如按此劑量服用，一日1至4次。劑量大小取決于服法和患者的體重。服藥量取決于患者的年齡、體重以及病情的嚴重程度，規定各種常用藥量是必要的。

按照第一個方法（A）制備。通式（Ⅰ）的化合物、合格的生理鹽或溶劑化物及其此類物質，可以用通式（Ⅱ）化合物的反應來制備。

（結構式中：R¹與前相同，Y表示反應取代基）、被保護的含化學結構式（Ⅲ）咪唑的衍生物及其此類物質或者鹽及其此類物質。

化學結構式（Ⅱ）化合物的試樣可用作方法（A）的原材料（包括化合物）。結構式中：Y表示從烯烴基＝CH₂挑選的基或化學式CH₂Z的基。Z表示易置換的象鹵素原子（如氯或溴）一類的原子或基;酸基，例如醋酸基、三氟甲烷磺酰羥基、對-甲基磺酰或者甲烷磺酰;-R²R³R⁴X^-基，式中，R²、R³和R⁴為相同或不同的基，每一個基表示含低碳的烷基（如甲基），芳基（如苯基），芳烷基（如苯甲基）;R²、R³和氮原子一起連結上，可以從5節環形成6節環（如吡咯烷環），X表示象鹵化物離子（如氯化物、溴化物或碘化物）一類的陰離子;-NR²R³基，式中，R²和R³與前相同，例如-N（CH₃）₂。

當Y表示＝CH₂基時，該制備方法最好在合適的溶劑中進行，合適的溶劑包括水;酯（如醋酸乙酯）;酮（如丙酮）;甲基異丁基酮;酰胺（如二甲替甲酰胺）;醇（如乙醇）;醚（如二噁烷或四氫呋喃）;這類混合物及其此類物質。該方法在加溫（如20°到100℃）條件下進行。

當Y表示CH₂Z基時，式中Z是一個鹵素原子或酸基。可在合適的溶劑中制備，這些溶劑是酰胺（如二甲基甲酰胺）;醇（如甲醇或工業用甲基化的醇）;鹵化鏈烷（如二氯甲烷）。制備時，溫度在-10°到150℃之間（例如，可在+20°到+100℃范圍內）。

化學結構式（Ⅱ）的化合物的化學反應。式中Y表示CH₂Z基，Z是-R₂R₃R⁴X^-基，在合適的溶劑中，在溫度20°到150℃范圍內進行反應，這些溶劑有：水;酰胺（如二甲替甲酰胺）;酮（如丙酮）;醚（如二噁烷）。

包括化學結構式（Ⅱ）化合物在內的化學反應，結構式中，Y表示-CH₂Z基，Z是-NR²R³基，在合適的象水、醇（如甲醇）或此類混合物一類的溶劑中，在20°到150℃溫度范圍內進行反應。

按照另一個普通方法（B）制備。化學結構式（Ⅰ）的化合物可通過化學結構式（Ⅳ）化合物的氧化作用來制取。

（式中A表示氫原子或羥基，R¹與前相同）或鹽或被保護的衍生物及其此類物質。

采用普通的方法和一般試劑可以實現氧化過程，還可選擇確實不引起吲哚基氧化的反應條件，因此，氧化過程最好采用弱氧化劑。